[发明专利]乐伐替尼甲磺酸盐的晶型及其方法

说明书

本发明提供了4‑(3‑氯‑4‑(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰胺甲磺酸盐(即，乐伐替尼甲磺酸盐)的新型结晶及其药物组合物。还提供了制备此类晶型的方法和在治疗中的用途。

技术领域

本发明涉及晶体领域。更具体地讲，本发明涉及乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型。

背景技术

乐伐替尼是多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。乐伐替尼以甲磺酸盐的形式使用，在美国由Eisai，Inc.以商品名销售。被FDA批准用于治疗患有局部复发或转移性、进行性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌的患者。乐伐替尼甲磺酸盐的化学名称为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐，并且结构示于下文：

US7612208(对应于CN100569753C)公开了乐伐替尼甲磺酸盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型F和晶型I。乐伐替尼甲磺酸盐的晶型M公开于US10246418中。WO2018196687还公开了晶型1和晶型7，并且WO2018054792公开了无水晶型、两种含水晶型和其他晶型。最近，CN109988112公开了包含按重量计5％-8％水的晶型。此外，已研究了乐伐替尼甲磺酸盐(与有机溶剂，诸如二甲基亚砜)的各种溶剂化物并将其结晶。

因为相同化合物的不同晶型在溶解度和稳定性、吸收和生物利用率方面不同，因此治疗效果将受到影响。因此，需要发现合适的晶型以优化乐伐替尼甲磺酸盐的治疗效果。

发明内容

本发明涉及乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型。在一个方面，本发明公开了乐伐替尼甲磺酸盐，即4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的新晶型，其被命名为晶型XI。

本发明还公开了药物组合物，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型的方法。

在另一个方面，本文所述的结晶形式和药物组合物可用于治疗疾病、障碍或病症，其中乐伐替尼甲磺酸盐可用作血管生成抑制剂，诸如多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。在一些实施方案中，晶型和药物组合物用于治疗癌症，例如甲状腺癌。

附图说明

图1示出了晶型XI的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。

图2示出了晶型XI的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。

图3示出了在各种储存条件下15天，晶型XI的稳定性。

图4示出了晶型XI的晶体结构。

具体实施方式

本发明涉及4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型(晶型XI)及其药物组合物。本文还提供了用于制备晶型XI的方法及其在治疗中的用途。

如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文另外明确规定。

如本文所用，并且除非另外指明，当与组合物或剂型的成分的剂量、量、摩尔百分比或重量百分比结合使用时，术语“约”和“大约”意指本领域的普通技术人员认识到的提供等同于由指定剂量、量、摩尔百分比或重量百分比获得的药理效应的剂量、量、摩尔百分比或重量百分比。具体地讲，当用于该上下文中时，术语“约”和“大约”设想在指定剂量、量、摩尔百分比或重量百分比的15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、或0.5％内的剂量、量、摩尔百分比或重量百分比。