[发明专利]一种制备雷西纳德的方法

说明书

本发明公开了一种制备雷西纳德的方法，该方法以1‑溴‑4‑环丙基萘和S‑(5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)硫代羧酸酯发生乌尔曼反应得到中间体3，再与三溴氧磷反应溴化得到中间体4，再水解反应得到中间体5，最后与氯乙酸钠完成S‑烷基化反应得到雷西纳德产品；本发明的反应收率高，避免了使用危险系数较高和易挥发刺激原料；这些改进极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度；该路线操作简单，产品纯度也较高，适合放大生产。

技术领域

本发明涉及属于医药化工领域，涉及一种制备治疗高尿酸血症药物雷西纳德的方法。

背景技术

据统计，目前我国高尿酸血症患者接近1.7亿，发病率达到了13.3％，且持续上升，已成为继高血压、高血糖、高血脂后的“第四高”。同时，痛风病人也已超过了7800万。雷西纳德(lesinurad)，由阿斯利康(AstraZeneca)原研，分别于2015年12月在美国、2016年2月在欧盟上市，商品名Zurampic，是首个上市的尿酸转运蛋白1抑制剂，临床主要与黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌醇、非布司他)联用，用于治疗痛风相关的高尿酸血症。

雷西纳德化学名为2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸，结构式如下：

国际专利WO2006026356报道了制备雷西纳德中间体及雷西纳德的合成路线，利用1-溴萘和环丙基溴化镁经过偶联反应得到1-环丙基萘，接着经过硝化反应，然后钯碳氢化得到4-环丙基-1-萘胺，再与硫代光气反应得到1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯。利用1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯与氨基胍发生环合反应，再与氯乙酸甲酯完成烷基化反应，然后重氮化将氨基转化为溴，最后水解得到最终产品雷西纳德。路线如下所示：

路线中需要使用剧毒易水解的硫代光气，后续反应中使用的氯乙酸甲酯、三溴甲烷也是强刺激性高毒化合物，工艺放大具有一定危险性，而且三废处理比较困难，还原硝基需要使用较昂贵的钯催化剂，由4-环丙基-1-萘胺至成品路线收率仅有9.5％左右，成本较高工艺放大困难。这种合成雷西纳德的方法总体路线过长，总收率低，成本较高。

国际专利WO2015054960报道了雷西纳德的新合成路线，利用4-环丙基-1-萘胺先后与二硫化碳和水合肼反应，然后在DMF·DMA作用下环合得到4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，接着与溴乙酸乙酯完成烷基化反应，然后在液溴作用下完成溴代反应，最后水解、酸化得到雷西纳德产品，路线如下所示：

该路线仍然步骤较长，关键反应4-环丙基-1-萘胺硫代酰胺化再与DMF·DMA关环收率仅有35％～56％，后续溴代收率仅有76％左右，总收率不高；使用水合肼，工艺放大具有一定的不安全性；仍使用了溴乙酸乙酯和液溴等刺激性化合物，工艺操作需要额外的防护，三废处理仍然比较困难。仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种制备工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的制备雷西纳德的方法。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种制备雷西纳德的方法，包括以下步骤：

1)将1-溴-4-环丙基萘1和S-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫代羧酸酯2通过乌尔曼(Ullmann)反应得到中间体式3；

其中，R保护基选自甲基、乙基或叔丁基或甲氧基、乙氧基或叔丁氧基。