[发明专利]改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法

说明书

本申请公开了一种改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法，由pH值为2.5～2.9的磷酸盐缓冲溶液和甲醇组成，并进行梯度洗脱，我方申请还包括了对于系统适用性溶液的配置。使用本分离方法，可以有效分离盐酸咪达普利当中的各个成分，且分析时间适宜，并且系统适用性溶液能起到很好的定位作用。

技术领域

本发明涉及改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法及其应用。

背景技术

盐酸咪达普利（Imidapril Hydrochloride），化学名为(-)-(4S)-3-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，分子式为C₂₀H₂₇N₃O₆·HCl，分子量为441.97，结构式如下所示：

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盐酸咪达普利为白色结晶，无臭或略有特异的臭味。在甲醇中易溶，在水中溶解，在无水乙醇中略溶，在乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚或环己烷中几乎不溶。熔点为208～213℃（熔融时同时分解）。

盐酸咪达普利属于抗高血压药，是血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEIs）。其降压的机制可能是：口服后，在体内转换成活性代谢物咪达普利拉，后者可抑制ACE的活性，阻止血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ，使外周血管舒张，降低血管阻力，产生降压作用。

在盐酸咪达普利的原料药生产或制剂过程当中，会产生一些杂质，沿用了欧洲药典的编号，目前所知的主要杂质如下表所示：

现有的技术在日本药典中公开了一种分离方法，其色谱柱为C8色谱柱，规格为150*4.6mm，5μm，流动相为磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使溶解，用磷酸调pH2.7)-甲醇（60:40)，检测波长为215nm，调节流速使盐酸咪达普利的保留时间约8min，溶剂为水-甲醇（60:40）。但是该条件下虽然原料、中间体及各杂质均能检出，但其中M-2分析时间较长，杂质F与RSS异构体分离度不符合要求，另外，该检测方法需要配置所有杂质的对照品溶液，但是有一些杂质不太好获得且存在着检测成本较高、实验操作步骤较为复杂的问题。

因此，在现今技术存在上述问题的情况下，研发出一种改进的盐酸咪达普利有关物质的分离检测方法并符合能够有效分离有关物质，并且成本低廉操作简单的方法非常有意义。发明内容

本申请的主要目的是提供一种改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法。

我方技术方案是基于在现有技术中存在着不能有效分离杂质F与RSS异构体的问题进行的改进。并自配了系统适用性溶液，优化了相关方案而成的。

本申请采用了以下技术方案：

改进的盐酸咪达普利有关物质的分离方法，所使用的色谱柱为C8或者C18色谱柱，流动相由pH值为2.5～2.9的磷酸盐缓冲溶液和甲醇组成，并进行梯度洗脱。其中pH值以2.7为最优，流动相可以分为A、B两相，二者可以互换，流动相A和B选自下列溶液组合之一：

流动相A：磷酸盐缓冲液和甲醇，体积比50：50，流动相B：磷酸盐缓冲液和甲醇，体积比70:30；

流动相A：磷酸盐缓冲液，流动相B：甲醇。

我方技术方案的一种方案是加入磷酸调节pH值为2.7的0.01mol/L的磷酸盐缓冲溶液和甲醇为流动相A，磷酸盐缓冲溶液和甲醇的体积比为50:50，以加入磷酸调节pH值为2.7的0.01mol/L的磷酸盐缓冲溶液和甲醇为流动相B，磷酸盐缓冲溶液和甲醇的体积比为70:30，所述梯度洗脱的程序如下所示：

其中，分离方法的步骤包括有：