[发明专利]一种MCL1选择性抑制剂的多晶型物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种MCL1选择性抑制剂的多晶型物及其制备方法。

技术领域

本发明涉及药物化合物的多晶型，具体涉及(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的多晶型物及其制备方法。

背景技术

(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸是一种小分子Mcl-1选择性抑制剂。Mcl-1作为Bcl-2家族中抗凋亡蛋白重要的一员，在早期胚胎形成及淋巴细胞、神经细胞、纤维母细胞及肝脏干细胞的功能维持中发挥重要的作用(J.Cell D eath D iffer，2013，20(11)：1475-1484.)。经研究表明，诸多恶性肿瘤细胞都能过度表达Mcl-1蛋白(J.Cell deathdisease，2010.1(5)：p.e 40.)，导致抗凋亡成员与促凋亡成员之间的相互作用失衡，引发肿瘤细胞恶性增殖。近年来，在中枢神经系统肿瘤，乳腺癌，结肠癌，肺癌，卵巢癌，前列腺癌，黑色素瘤不同的细胞系中均检测出Mcl-1的基因遗传变异(J.Bioorg Med Chem，2013，21(21)：6642-6649.)。Mcl-1参与肿瘤细胞的存活和耐药性的相关作用(J.Proc Natl Acad Sci USA，2007，104(49)：19512-19517)。目前，抑制过度表达的Mcl-1蛋白已成为肿瘤治疗领域的重要研究方向，特别是Mcl-1小分子抑制剂，可有效克服肿瘤治疗耐药性问题，所以有必要继续开发新的、活性更高、耐药性强、临床副作用更小的Mcl-1抑制剂应用于临床治疗。因此在治疗领域需要抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性化合物。结构式如下：

该化合物的合成方法于文献CN110452253A，但未涉及化合物的晶型情况，且无其他文献报道(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸的晶型。而药物的多晶型对药物的物理性质、生物利用度、制剂的质量和工艺有重要意义，多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型不同，生物利用度可能会有显著差异。不同的晶型，影响药物的溶出速率，并且，不同晶型表面自由能的差异，会造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性、颗粒均匀度、含量均匀度及物理稳定性。因此，需要对其晶型进行研究。

附图说明

图1.无定形的X射线粉末衍射图谱。

图2.多晶型A的X射线粉末衍射图谱。

图3.多晶型B的X射线粉末衍射图谱。

图4.多晶型C的X射线粉末衍射图谱。

发明内容

本发明涉及(R)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲氧基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-甲氧基丁酸多晶型A、B、C和无定形及其制备方法。