[发明专利]艾日布林及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种艾日布林及其中间体的制备方法，本发明首次提出以甲基环戊酮替代环己酮保护原料D‑古洛糖酸内酯的羟基，采用路易斯酸进行催化，与现有技术相比，省略了铬试剂的使用，减少环境中铬污染；本发明还提供了一种以环戊酮作为艾日布林多个中间体的羟基保护基，以及这些中间体的制备方法。与现有技术相比，本发明提供的艾日布林中间体制备方法收率高，生产成本低，并减少环境污染。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种艾日布林及其中间体的制备方法。

背景技术

甲磺酸艾日布林作为具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，是第1个用于转移性乳腺癌患者获得总生存期改善的单药化疗药，由日本卫材制药公司开发，注射液于2010年11月获得美国FDA批准上市，商品名HALAVEN。甲磺酸艾日布林为局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者提高生存率和生活质量提供了新的治疗手段，是一个极具应用价值的药物。其结构如下所示：

Kishi等报道了一种艾日布林关键中间体C(下式C)的制备方法，具体如下：

该制备方法中，原料D-古洛糖酸内酯的羟基采用环己酮保护，至合成化合物B的总收率为19.2％，并且合成化合物B的NHK反应中铬试剂用量通常是400mol％～1600mol％之间，成本高，重金属污染环境，难以在放大生产中应用。

发明内容

本发明提供一种新的艾日布林及其中间体C和C01a的制备方法，该方法收率高，操作简单，质量可控且纯度较高，环境友好，适合大规模生产应用。

首先，本发明提供了一种化合物C的制备方法，包括，由化合物C01a脱去羟基保护，转化成化合物C：

优选的，将化合物C01a悬浮于20％～50％的乙酸水溶液中，加热脱去羟基保护基，得到化合物C。

另一方面，本发明还提供了一种一种化合物C01a的制备方法，包括以下步骤：

(1)使D-古洛糖酸内酯与环戊酮进行缩合反应，转化成化合物C01：

(2)还原化合物C01，转化成化合物C02：

(3)使化合物C02在碱性条件下开环，然后与(甲氧基甲基)三苯基氯化膦反应，转化成化合物C03

(4)将化合物C03加入到反应溶液中，在OsO₄催化下，关环，转化成化合物C04：

(5)将化合物C04的羟基选择性用乙酰基保护，转化成化合物C05：

(6)将化合物C05与3-三甲基甲硅烷基戊-4-烯酸甲酯及BF₃·Et₂O反应，转化成化合物C06：

(7)将化合物C06在碱性条件下进行环合，并脱去乙酰基保护剂，转化成化合物C07：

(8)将化合物C07通过氧化反应，转化成化合物C08

(9)将化合物C08与1-溴-2-三甲基甲硅烷基乙烯反应，转化成化合物C01a：