[发明专利]艾日布林及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种化合物C的制备方法，其特征在于，由化合物C01a脱去羟基保护，转化成化合物C：

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，将化合物C01a悬浮于20％～50％的乙酸水溶液中，加热脱去羟基保护基。

3.一种化合物C01a的制备方法，包括以下步骤：

(1)使D-古洛糖酸内酯与环戊酮进行缩合反应，转化成化合物C01：

(2)化合物C01与DIBALH反应，转化成化合物C02：

(3)使化合物C02在碱性条件下开环，然后与(甲氧基甲基)三苯基氯化膦反应，转化成化合物C03

(4)将化合物C03加入到反应溶液中，在OsO₄催化下，关环，转化成化合物C04：

(5)将化合物C04的羟基选择性用乙酰基保护，转化成化合物C05：

(6)将化合物C05与3-三甲基甲硅烷基戊-4-烯酸甲酯及BF₃·Et₂O反应，转化成化合物C06：

(7)将化合物C06在碱性条件下进行环合，并脱去乙酰基保护剂，转化成化合物C07：

(8)将化合物C07通过氧化反应，转化成化合物C08

(9)将化合物C08与1-溴-2-三甲基甲硅烷基乙烯反应，转化成化合物C01a：

4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，

步骤(1)以无水氯化锌作为催化剂，其用量为0.01～0.05摩尔当量；

步骤(3)碱性条件所用碱为NaHMDS；

步骤(9)反应体系中需加入NiCl₂，CrCl₂，铝屑和三甲基氯硅烷和锰粉。

5.根据权利要求3所述方法，其特征在于，步骤(3)将化合物C02溶解于四氢呋喃，加入(甲氧基甲基)三苯基氯化膦，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液，进行反应，得到化合物C03。

6.根据权利要求3所述方法，其特征在于，步骤(4)反应溶剂为异丙醇和水，其中，异丙醇与水的用量比为5～7:1(v/v)；步骤(5)以乙酸和乙酸酐作为反应溶剂，加入无水氯化锌，进行反应。

7.根据权利要求3所述方法，其特征在于，步骤(6)以乙腈为反应液，加入3-三甲基甲硅烷基戊-4-烯酸甲酯、BF₃·Et₂O进行反应；步骤(7)以四氢呋喃为反应溶剂，使化合物C06与苄基三甲基氢氧化铵反应，转化成化合物C07。

8.根据权利要求3所述方法，其特征在于，步骤(8)以乙酸乙酯和水作为反应溶剂，以NaIO₄为氧化剂。

9.根据权利要求3所述方法，其特征在于，步骤(9)以DMF为溶剂，向反应体系中加入化合物C08，NiCl₂，CrCl₂，铝屑和三甲基氯硅烷和锰粉，以及1-溴-2-三甲基甲硅烷基乙烯，搅拌反应，得到化合物C，其中，NiCl₂用量为0.02～0.05摩尔当量、CrCl₂为0.05～0.1摩尔当量，锰粉的用量为0.5～2摩尔当量。

10.一种艾日布林或其甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)使用权利要求3～9任意一项所述方法制备化合物C01a；

(2)使用权利要求1～2任一项所述方法制备化合物C；

(3)将步骤(2)所得到的化合物C为中间体制备艾日布林或其甲磺酸盐。