[发明专利]一种具有核-壳结构的电响应胶束磁共振探针及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有核‑壳结构的电响应胶束磁共振探针及其制备方法和应用。所述的电响应胶束磁共振探针的核心为超顺磁性氧化铁的聚集体，壳层为嵌段性两亲聚合物；所述壳层的内表面修饰电响应基团和顺磁性基团，所述壳层的外表面修饰跨血脑屏障靶向基团；所述的电响应基团为二茂铁或者聚吡咯；所述的电响应基团和顺磁性基团之间的摩尔比为4:6～8:2。利用本发明的电响应磁共振探针可有效提高病灶部位信噪比，并能够描绘“隐匿性”致癫灶并改善手术预后。

技术领域

本发明属分子影像和分子探针领域，具体涉及一种具有核-壳结构的电响应胶束磁共振探针及其制备方法和应用。

背景技术

癫痫是常见的神经系统疾病，其特征是脑内神经元异常过度的放电引起的反复痫性发作。我国约有900万癫痫患者，每年新增45万，在神经科发病率仅次于脑血管疾病，是常见病更是危害人民健康的重大疾病。癫痫可以是原发性或隐源性的，也可继发于脑卒中、脑肿瘤或脑外伤等其它疾患。癫痫发作是脑部一组神经元高度同步化异常放电所引起的短暂的脑功能失常，其发生机制主要是神经系统兴奋性调节异常。抗癫痫药(Antiepilepticdrugs，AEDs)治疗是目前控制癫痫发发作的主要手段。绝大多数癫痫患者通过合理规范服用AEDs可以获得发作完全控制。尽管近些年来多种新型抗癫痫药投入临床，但是目前仍有大约30％的患者药物疗效欠佳而发展为难治性癫痫(Refractory Epilepsy，RE)。RE预后差，RE患者死亡率较一般癫痫患者高4～11倍。反复的癫痫发作严重影响患者的生活质量、身心健康以及社会功能，同时也造成公共卫生资源的巨大消耗。手术切除致痫灶是目前治疗难治性癫痫最为有效的手段。临床数据表明，大约70％～80％的手术患者术后能够获得发作控制，95％的患者发作较术前明显减少。精准的示踪致痫灶是癫痫手术成功的关键。

脑电图(electroencephalogram，EEG)是致痫灶检测的“金标准”。视频脑电图监测(Video-EEG,VEEG)能连续同步记录患者发作间期和发作期的临床表现和脑电图，在癫痫发作的定性及定位诊断中发挥重要作用。然而，其灵敏度随组织深度增加呈指数型递减，头盖骨以下深度超过3cm的病灶的异常放电即难以准确捕捉。此外，电极与脑组织之间存在包括颅骨、脑脊液、血管、肌肉、软组织在内的多种生物介质。介质的多样性造成了电流传导的各向异性，电流方向易发生偏移，导致空间分辨率低，难以实现皮质区面积小于6cm²病灶的准确定位。颅内EEG虽然能够克服病灶深度的限制，提高深部致痫灶检测的灵敏度。但是颅内电极埋置位置的选取有赖于影像学检查的结果，存在一定的采样误差，加之电极数目及空间的限制，可能造成致痫灶的遗漏或错判，进而导致手术疗效欠佳。因此，开发新的无创、可准确定位致癫灶的成像策略是提高难治性癫痫手术预后的关键。

磁共振成像(MRI)是临床上目前术前定位致癫灶最主要的影像学方法，其具有无创、无检测深度限制、对软组织分辨率高等优势。临床上，如果磁共振显示的结构异常区域与EEG检测结果吻合，且致痫灶远离功能区，那么该部分患者可被推荐为癫痫手术候选人。但是大约有30％难治性癫痫患者致痫灶局部无明显的结构病变，在磁共振上检测结果呈阴性，该部分患者往往会进一步接受其他影像学检查，如发作期的灌注成像(SPECT)，发作间期的代谢成像(PET)以及脑磁图等来定位致痫灶。上述检查灵敏度有限，且需要复杂的操作和后处理，即使综合上述所有检测手段，仍无法确定大部分患者的致痫灶，导致该部分患者手术疗效不佳。因此，开发对致癫灶高特异性，高信噪比示踪的磁共振对比剂示踪“隐匿”的致痫灶是癫痫临床诊断的迫切需求。

响应型磁共振对比剂具有“开-关”效应，诊断时具有高靶/背景比，是造影剂开发的新方向。距离依赖的磁共振谐调效应(MRET)是一种新型响应型T1加权磁共振信号的机制。当顺磁性造影剂空间接近超顺磁性造影剂较近时，顺磁性造影剂会受到超顺磁性造影剂磁场的影响，导致表面的电子自旋涨落降低，进而对周围水分子的弛豫影响降低，在T1图像上表现为信号淬灭。当二者空间距离增加时，顺磁性金属表面的电子自旋加快，加速对水质子弛豫，在T1图像上表现为亮信号。神经元的异常过度放电是癫痫致痫灶的明显特征。

发明内容