[发明专利]一种通过逆流萃取连续制备普拉格雷中间体的方法及其装置

说明书

本发明涉及医药领域，具体公开了一种连续高效制备普拉格雷的方法。将按摩尔比混合的化合物、化合物和三乙胺的二氯甲烷溶液泵入反应釜中，加热至反应温度，反应一定时间。将反应釜中料液以一定流速泵入转盘塔顶部，同时从转盘塔底部泵入纯化水逆流萃取，调节转盘塔中转盘转速使两相充分混合。萃余水相从塔顶排出，萃余二氯甲烷相从塔底排出。减压浓缩二氯甲烷相，并降温析晶，过滤得普拉格雷中间体。本发明通过逆流萃取的方法使得反应过程中产生的三乙胺氢溴酸盐可以同步有效地除去，避免了其在二氯甲烷体系中析出造成搅拌困难等问题，该手段的运用有效地提高了反应的转化率和普拉格雷中间体的收率。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种利用逆流萃取连续生产普拉格雷中间体5-(2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧乙基)-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]-2(4H)-吡啶酮的方法及其装置。

背景技术

普拉格雷是由美国礼来公司和日本第一制药三共株式会社共同研发的口服抗血小板药，临床用其盐酸盐，2009年7月经FDA批准在美国上市，商品名Efient。普拉格雷是一个前药，其药理作用是通过活性代谢物与血小板二磷酸腺苷受体不可逆结合，抑制血小板活化和聚集。临床主要用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件。较已上市的同类药物氯吡格雷，其抑制血小板聚集的作用更快、更强和更持久，市场前景非常广阔。

5-(2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧乙基)-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]-2(4H)-吡啶酮（化合物III）是合成普拉格雷的非常重要的关键中间体。其目前的主要合成工艺是以5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]-2(4H)-吡啶酮（化合物I）和2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)-1-乙酮（化合物II）为原料来合成的。但是，由于该反应中产生的溴化氢会与缚酸剂三乙胺生成三乙胺氢溴酸盐，其在二氯甲烷体系中的溶解度极低，以固体形式析出，从而使得反应液较粘稠，大量析出后常常无法搅拌，这给工业化放大生产造成了极大的困难。如何有效地除去该三乙胺氢溴酸盐是普拉格雷生产工艺放大可行性的一个关键。

发明内容

一种通过逆流萃取连续制备普拉格雷中间体的方法，包括如下操作步骤：

S1.将化合物I、化合物II和三乙胺的二氯甲烷溶液泵入反应釜中，加热；

S2.将反应釜中料液泵入转盘塔顶部，同时从转盘塔底部泵入纯化水逆流萃取，调节转盘塔中转盘转速使两相充分混合；

S3.萃余水相从转盘塔塔顶排出，萃余二氯甲烷相从转盘塔塔底排出，减压浓缩二氯甲烷相，并降温析晶，过滤得所述普拉格雷中间体；化合物I为5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]-2(4H)-吡啶酮；化合物II为2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)-1-乙酮。由于三乙胺与溴化氰反应生成三乙胺氢溴酸盐，易溶于水，难溶于二氯甲烷，因此当反应液中出现三乙胺氢溴酸盐时，提高了反应液的粘度，使反应器内无法搅拌，一方面降低了其他反应物的利用率，降低了普拉格雷中间体的产率；另一方面提高了普拉格雷中间体提纯的难度。本发明中采用转盘塔逆流萃取的方式，利用水将三乙胺氢溴酸盐溶解，而普拉格雷中间体难溶于水，从而通过萃取、分液的方式将三乙胺氢溴酸盐除去；逆流萃取能够利用二氯甲烷相的重力作用增大水相和二氯甲烷相的接触面积，从而提高萃取和分液的效率。

进一步的，降温析出晶体后的二氯甲烷相送回到反应器中，重新参与反应。由于降温析晶的过程不能将二氯甲烷相中所有的普拉格雷中间体都析出收集，因此将二氯甲烷相送回到反应器中，一方面可以实现二氯甲烷的循环使用，另一方面能够减少产物普拉格雷中间体的浪费。