[发明专利]一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法

说明书

本发明以2,2‑二甲基‑4H‑1,3‑二氧环己烯‑4‑酮和二氟溴乙酸为反应原料，原料不必具有特定手性构型，在一价铜盐和手性配体作用下，选择性合成特定构型的环化产物，且反应收率高，反应条件较Reformatsky反应更加简单、温和、环境友好；然后在弱酸性条件下水解，避免了五元环内酯的水解，减少了副反应的发生；NaBH₄‑I₂还原体系能够选择性还原羧酸而对内酯不发生还原作用，还原收率高。本发明提供的2‑脱氧‑2,2‑二氟戊呋喃糖‑1‑酮‑3,5‑二安息香酸盐合成路线，操作简单、环境友好、总收率高，适于工业化生产，能够有效降低吉西他滨的生产成本。

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成，具体地涉及一种吉西他滨中间体化合物2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成。

背景技术

盐酸吉西他滨，化学名为2’-脱氧-2’,2’-二氟代胞苷盐酸盐(β异构体)，是美国礼来公司研发的一种细胞周期特异性二氟核苷类抗代谢抗癌药，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，适应于晚期胰腺癌及非小细胞肺癌，临床上对乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌等也有一定的效果。

目前，盐酸吉西他滨的合成报道很多，多集中于以S-甘油醛缩酮作为起始原料，合成关键中间体2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐(又名2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯)，再经还原、甲磺酰化、与胞嘧啶缩合、脱保护、最后与盐酸成盐。然而，以S-甘油醛缩酮作为起始原料，对反应原料有手性要求，反应过程步骤长，副产物多，总收率低，且Reformasty反应需要金属锌，导致后处理过程繁杂，对环境污染大。

在发明申请CN102617677A、CN102617678A中，其以S-甘油醛缩酮作为起始原料，Reformasty反应操作过程复杂，反应中不仅使用了三甲基氯硅烷、分子筛，还需要严格控制锌粉的加入，电吹风加热，后处理过程更是需要经过盐酸-水溶解、萃取、盐洗等；成环反应中手性化合物的收率也较低，不足60％。

US4526988、US4808614、US5223608和J.Org.Chem.,1988,53(11):2406-2409中公开了以二氟溴乙酸乙酯和丙酮叉甘油醛为原料、以Reformatsky反应为关键反应的制备方法。由于Reformatsky反应的温度比较高，所以其对映选择性比较差，一般需通过柱层析分离异构体，而内酯的还原又必须使用二异丁基铝氢，反应温度要求严格。Synthesis,1992(6):565-570中采用重结晶的方法在内酯阶段分离异构体，虽然避免柱层析，但重结晶时损失较大，得率只有20％。

US6001994中公开了以二氟醋酸硫代酯和丙酮叉甘油醛的羟醛反应为关键反应的制备方法。该反应需要用到丁基锂和低温反应，对设备要求较高。而且由甘油醛的手性来诱导产生新手性的选择性也并不令人满意。此方法还有一个缺点，就是在水解脱丙酮叉保护和环化这一步不可避免六员环吡喃糖内酯的生成。

CN105367522A公开了如下所示的反应路线：

虽然其避免了Reformatsky反应的缺陷，但反应原料价格昂贵，路线更长，总反应收率低，生产成本太高，难以实现工业化应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成路线新颖、副反应少、反应条件温和、环境友好、手性选择高的2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法。

本发明以2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和二氟溴乙酸为反应原料，经环化、酸解和还原反应，合成2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐，反应路线如下：

包括如下步骤：