[发明专利]一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法

权利要求书

1.一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其特征在于，反应方程式如下所示：

包括如下步骤：

步骤A：将反应原料2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和二氟溴乙酸溶于有机溶剂中，在一价铜盐作为催化剂、手性配体存在条件下，40-120℃反应，环化得化合物A；

步骤B：向化合物A的有机溶剂中，加入酸性溶液，加热至40-70℃，待反应结束，水洗，得化合物B；

步骤C：化合物B在有机溶剂中，经NaBH₄-I₂体系还原，15-50℃反应，得到还原产物化合物C；

步骤D：在碱存在条件下，化合物C与苯甲酰氯在有机溶剂中反应，制得目标产物。

2.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，步骤A中，一价铜盐选自碘化亚铜、氯化亚铜；手性配体选自L-酪氨酸、手性膦配体如(S)-BINAP、(S,R)-BPPFA等；2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和二氟溴乙酸用量摩尔比为1:0.8-1.2；一价铜盐摩尔用量是2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮的5-10％，手性配体摩尔用量是铜盐的0.1-1倍；有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，步骤B中，酸性溶液选自乙酸、三氟乙酸、稀盐酸溶液；有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，步骤C中，NaBH₄摩尔用量是化合物B的2-5倍，I₂摩尔用量是化合物B的1-2倍，反应温度为20-30℃，优选室温；有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，步骤D中，所述碱为吡啶、三乙胺、DMAP、DBU的一种或几种；苯甲酰氯摩尔用量是化合物C的2-5倍；有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种；反应温度为50-100℃。

6.如权利要求2所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，一价铜盐选自碘化亚铜，手性配体为L-酪氨酸，二者摩尔用量比为碘化亚铜：L-酪氨酸1:0.8-1，反应溶剂为二氯甲烷。

7.如权利要求3所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，酸性溶液为36-38％的乙酸溶液或5-10％的盐酸溶液。

8.如权利要求4所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，NaBH₄以固体形式添加至反应体系，反应一段时间后，再将I₂溶液滴加至体系。

9.如权利要求5所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，其中，所述碱为吡啶和DMAP的组合。

10.如权利要求1所述的一种2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成方法，具体步骤是：

具体地，2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸盐的合成步骤如下：

步骤A：将反应原料2,2-二甲基-4H-1,3-二氧环己烯-4-酮和0.8-1.2当量的二氟溴乙酸溶于二氯甲烷，碘化亚铜或氯化亚铜作为催化剂，L-酪氨酸作为手性配体，加热至回流反应，TLC监测反应进程，待反应结束，加水分层，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到环化产物A；

步骤B：将化合物A溶于氯仿，加入36％乙酸溶液，加热至50℃反应，TLC监测反应进程，待反应结束，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得化合物B；

步骤C：向化合物B的THF溶剂中，加入2-5当量的NaBH₄固体，搅拌反应半小时后，滴加1-2当量的I₂的THF溶液，20-30℃反应，TLC监测反应进程，待反应结束，加水淬灭，再加入二氯甲烷萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到还原产物化合物C；

步骤D：将化合物C溶于二氯甲烷，加入1-3当量吡啶和0.1-1当量DMAP，加热回流，搅拌下滴加2-4当量的苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，TLC监测反应进程，待反应结束，水洗，饱和氯化铵溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到目标产物。