[发明专利]一种卡巴匹林钙的制备方法

说明书

一种卡巴匹林钙的制备方法，将乙酰水杨酸、活性氧化钙、尿素按照一定配比投入至反应容器中，进行固相研磨反应。反应结束后在容器中经真空干燥后出料，得到卡巴匹林钙产品。以高效液相色谱(HPLC)对产品纯度进行检测，产品纯度≥99.90％。该方法避免了产品与溶剂的分离过程，产品品质好、收率高，克服了现有技术的溶剂分离困难、三废多、收率低的问题。

技术领域

本发明涉及生物化工医药食品领域，具体的涉及一种卡巴匹林钙的制备方法。

背景技术

乙酰水杨酸钙脲(CUA)又称卡巴匹林钙，是阿司匹林钙与尿素的配合物，商品名称为速克痛，其疗效同阿司匹林，但副作用低，水溶性好，因而得到广泛重视。被应用于缓解头痛、牙痛、感冒、伤风时的发烧与疼痛，种痘后的发烧与疼痛，神经痛、腰痛、肌肉痛和月经痛。是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解热镇痛药，已载入欧洲药典。卡巴匹林钙是农业部唯一批准可用于家禽的解热镇痛药，属于国家三类新兽药。

最早文献记载的制备方法为：(1)以乙二醇单甲醚做溶剂的工艺，是将乙酰水杨酸溶于乙二醇单甲醚中、四水硝酸钙溶于热乙醇中，二者混合均匀后，加入尿素，冷却至15℃，搅拌条件下逐渐加入预先溶于乙二醇单甲醚的氨气，搅拌2h制得卡巴匹林钙。在该路线中，面由于乙二醇单甲醚为高毒溶剂，沸点高，产品溶剂残留不易除去，影响产品品质。除此之外，反应过程产生副产物硝酸铵，在结晶过程中易包夹在产物中影响产品质量，并且收率较低，收率仅为70％左右，生产成本高。(2)梁久来等改进了合成工艺，先将乙酰水杨酸溶于丙酮中，将四水硝酸钙溶于热乙醇中，将两者混合均匀后，加入尿素，冷却至室温。室温下通入干燥NH₃，直至不吸收为止，继续搅拌25分钟，结晶析出。抽滤分离、干燥便得卡巴匹林钙产品，收率95％。该方法的优点为采用一锅烩的合成方法对最早的工艺进行了改进，改用直接通入氨气的方式，缩短了反应时间使操作变得简单。改用丙酮为溶剂，避免了乙二醇单甲醚沸点高、回收率低及附着在产品上不易除去的问题。但此工艺同样存在以丙酮和乙醇作为混合溶剂，分离难度大，难回收；通入氨气的反应终点不易控制，生产危险系数高的问题。(3)中国专利CN 101575305A公开的方法，是以甲醇或乙醇为溶剂，将乙酰水杨酸、尿素和硝酸钙加热到30～40℃溶解，然后在低温下滴加甲醇或乙醇的氨溶液，至反应体系为中性，结晶离心、干燥得成品。该方法虽然使用甲醇或乙醇作溶剂，避免了上述路线中使高沸点溶剂和混合溶剂的缺点，但是，目标化合物和副产物硝酸铵同时产生，并从溶液中结晶析出，副产物硝酸铵包夹或吸附在目标化合物中影响产品纯度和质量，并且在工业生产中使用氨气比较麻烦，反应终点不易控制，杂质水杨酸偏高，产品质量可控性较差，液氨的使用同样也存在安全隐患。(4)中国专利CN 102924335B公开的方法，是将阿司匹林、硝酸钙、尿素分散于醇中，在0～5℃、搅拌下加入氨水，升温至25～35℃，反应2～2.5小时，降温结晶、过滤、减压干燥产品。该方法虽然操作相对简单，但是其制备过程中也存在一定的问题，该方法使用的硝酸钙为无水硝酸钙，副产物硝酸铵是易制爆品，存在着不安全隐患。上述方法中使用大量的甲醇作溶剂，尿素在此溶剂中与阿司匹林钙作用几乎不发生络合反应，所得产物尿素含量很低，几乎为零。因此，卡巴匹林钙的制备过程是不能选择大量的甲醇作为该反应的溶剂。

为了解决上述存在的问题，本发明提供了一种卡巴匹林钙的制备方法，由该方法制备的产品收率高、稳定性好，工艺简单、安全性高、成本低，具有清洁、环保、经济的优点，克服了现有技术的不足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡巴匹林钙的制备方法，具有清洁、环保、经济的优点，克服了现有技术的不足。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

(1)将活性氧化钙和乙酰水杨酸加入至反应容器中，在5-15℃温度条件进行研磨反应，根据取样测得pH值确定反应终点；

(2)向步骤(1)反应体系中加入尿素颗粒或尿素溶液，升温至20-25℃，继续研磨进行络合反应1小时；