[发明专利]包含非离子性表面活性剂的新型药物组合物

说明书

本发明涉及药物组合物、其制备方法及其在治疗疾病中的用途，所述药物组合物包含难溶性化合物诸如BSC II类或IV类激酶抑制剂，所述疾病具体为癌症，进一步具体为非小细胞肺癌。

本发明申请是基于申请日为2015年06月16日，申请号为201580032875.2(国际申请号为PCT/EP2015/063469)，发明名称为“包含非离子性表面活性剂的新型药物组合物”的专利申请的分案申请。

本发明涉及药物组合物、其制备方法及其在治疗疾病中的用途，所述药物组合物具体包含9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其药学上可接受的盐，进一步具体包含9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈盐酸盐，所述疾病具体为癌症，进一步具体为非小细胞肺癌。

9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈为已知具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制活性的四环化合物(WO2010/143664)。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶之一。据报道，ALK的基因改变导致与其它基因融合的异常激酶的产生。

伴随ALK异常的病症的实例包括癌症和癌症转移。因此，ALK抑制剂将提供有效治疗和预防所述病症的药物。

这种药物需要以可口服给药的制剂形式开发。然而，可口服给药的制剂的性质取决于药物化合物的生物利用度水平。作为影响生物利用度的因素，可考虑药物化合物的水溶性和溶出速度。通常，当水溶性差或不溶于水的化合物被口服给药时，其显示差的生物利用度。如果溶出时间超过胃肠道吸收区中的运送时间，缓慢的溶出也导致差的生物利用度。通过改善活性成分的口服吸收性质来提高生物利用度对于获得活性成分的药物效果的稳定和可再现的展示来说也是重要的。

虽然本发明使用的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈具有优异的ALK抑制活性，但它也是在整个pH范围内几乎不溶于水的弱碱。它在覆盖1至20和更高的HLB范围的多种配制的赋形剂中也难溶，其。由于其差的水溶性或在水中的不溶性，需要进一步研究以可口服给药的制剂形式开发它们。

本发明提供了一种药物组合物，其可提高用于治疗人类癌症的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的生物利用度。此外，药物以分散形式给药，其促进化合物在与肠或胃肠道体液接触时快速和完全分散。药物的完全和精细分散转而能够使化合物快速溶出。由此，本发明的药物组合物还可降低人体暴露中的个体内和个体间的差异性，所述差异性经常伴随生物利用度差的药物。也避免由于溶解性而引起的任何障碍，诸如使用大量通常用于在溶液中溶解或分散难溶性化合物的赋形剂的引起的任何障碍。

图1示出了根据实施例1、2、3、5、6、7和9制备的胶囊的生物相关介质(FeSSIF/USP4)中的溶出结果。

图2示出了根据实施例1、3、5和6制备的胶囊在Triton介质(4％Triton/USP2)中的溶出结果。

图3示出了根据实施例1和9制备的胶囊的Triton介质(4％Triton/USP2)中的溶出结果的差异。

术语“活性药物成分”(或“API”)表示具有特定生物活性的药物组合物中的化合物或其药学上可接受的盐。

术语“生物药剂学分类系统”或BCS是指由Amidon GL,H,Shah VP,Crison JR在Pharm.Res.1995,12(3):413–20中理论化的生物制药药物分类的管理性(regulatory)术语并述于FDA BCS指南中。