[发明专利]一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法

说明书

本发明提供了一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法，包括以下步骤：（1）在反应釜中加入无水甲苯，双乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸，升温回流；双乙酰鸟嘌呤与无水甲苯的质量体积比为1：4‑5 kg/L;双乙酰鸟嘌呤与对甲苯磺酸的质量比为1:0.02‑0.03；（2）保持温度在103‑115℃，加入2‑氧杂‑1,4‑丁二醇二乙酯，控制50‑75min加完；双乙酰鸟嘌呤、2‑氧杂‑1,4‑丁二醇二乙酯的质量体积比为1:1.05‑1.3kg/L;（3）保温回流50‑75min；（4）保持回流反应，在16‑18小时内缓慢常压蒸出甲苯；（5）蒸出甲苯5‑7小时后加入无水甲苯；（6）反应结束，降温至30℃以下离心，烘干得双乙酰阿昔洛韦。本发明生产方法反应温度降低，主反应安全稳定性较高，反应时间短，能耗低，收率可提高至93%以上。

技术领域

本发明涉及医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法。

背景技术

阿 昔 洛 韦，又 名 无 环 鸟 苷，化学名为 9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤，为一种高效广谱的抗病毒药，已被列入国家基本治 疗药物，市场需求量大。该药对 I 型及II 型单纯疱疹 及带状水痘病毒高度有效，随着人们研究的深入，该 类药物还可以应用于抗 HIV 病毒。

阿昔洛韦自 1981 年英国上市以来，它的合成方法和生产工艺研究一直受到人们的重视， 至今已有 多种合成方法，例如：以鸟嘌呤为原料，先经过乙酰化生成 N2,N9-双乙酰鸟嘌呤，然后与 2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯缩合生成双乙酰阿昔洛韦，再水解 得目标产物。

双乙酰阿昔洛韦作为合成阿昔洛韦的中药关键中间体，其已有多种合成方法被公开。申请号为201210194712.2的国内专利公开了一种双乙酰阿昔洛韦的合成方法：鸟嘌呤和醋酐先在三氟甲磺酸铵盐催化剂作用下，在有机溶剂中反应制得双乙酰鸟嘌呤；然后向双乙酰鸟嘌呤和三氟甲磺酸铵盐体系中加入有机溶剂，先回流分水，然后向体系中滴加 2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，控制温度 0-130℃反应 1-30h，反应结束后，冷却，加水，过滤，滤饼水洗，烘干，即得目标产物双乙酰阿昔洛韦。该发明反应条件温和、周期短、操作简便 ；反应过程易于控制，反应过程中能抑制 7- 位双乙酰阿昔洛韦的生成，使得目标产物收率大大提高，且易于从体系中分离，纯度符合生产要求，适合工业化生产。

但上述方法仍存在以下缺陷：（1）反应温度较高，不安全；（2）收率较低；（3）反应时间较长，能耗效率较低。

发明内容

为解决上述技术中的问题，本发明提供了一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法，反应温度降低，主反应安全稳定性较高，反应时间短，能耗低，收率有一定提高，在93%以上。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

一种双乙酰阿昔洛韦的生产方法，包括以下步骤：

（1）在反应釜中加入无水甲苯，双乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸，升温回流；

所述双乙酰鸟嘌呤与无水甲苯的质量体积比为1：4-5 kg/L; 所述双乙酰鸟嘌呤与对甲苯磺酸的质量比为1:0.02-0.03；

（2）保持温度在103-115℃，加入2- 氧杂 -1,4-丁二醇二乙酯，控制50-75min加完；

所述双乙酰鸟嘌呤、2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯的质量体积比为1:1.05-1.3kg/L;

（3）保温回流50-75min；

（4）保持回流反应，在16-18小时内缓慢常压蒸出甲苯；

（5）蒸出甲苯5-7小时后加入无水甲苯；

（6）反应结束，降温至30℃以下离心，将所得固体烘干，得双乙酰阿昔洛韦。