[发明专利]一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法

说明书

本发明涉及一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，包括：将米诺环素、亚硝酸钠和硫酸送入反应釜中反应，之后将反应液从反应釜底送入转盘萃取塔的顶部，同时从转盘萃取塔底部送入有机胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，调节转盘萃取塔中转盘转速使两相混合，之后反应液从所述转盘萃取塔的塔底排出，萃取乙酸乙酯相从所述转盘塔的塔顶排出，之后减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得所述硝基米诺环素。本发明通过采用反应釜偶联转盘塔实现了米诺环素与亚硝酸钠的硝化反应和硝基米诺环素分离的连续生产过程。使得反应产物可及时连续地从反应体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物硝基米诺环素的产率大于90%。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种利用米诺环素和亚硝酸钠生产硝基米诺环素的方法，涉及在制药领域中替加环素重要中间体硝基米诺环素的制备技术。

背景技术

替加环素也称为9-叔丁基甘氨酰胺基米诺环素，替加环素原研开发公司为惠氏，是首个获批静脉内给药的甘酰胺环素类抗生素。替加环素抗菌谱广，起效迅速，抗菌效果强。

硝基米诺环素是生产替加环素工艺过程中的重要中间体。目前硝基米诺环素在工业上应用得较多的生产方法主要是米诺环素硝化法，目前该工艺存在的问题主要是产物硝基米诺环素在反应体系中难以分离，同时反应所用的硫酸会造成环境的严重污染等问题。

发明内容

本发明的技术目的是提供一种由米诺环素和亚硝酸钠生产硝基米诺环素的方法，该工艺通过采用反应釜偶联转盘塔实现了米诺环素与亚硝酸钠的硝化反应及硝基米诺环素分离的连续生产过程。使得反应产物可及时连续地从反应体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物硝基米诺环素的产率大于90％。

为实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：

一种连续制备硝基米诺环素的绿色生产方法，包括：

将米诺环素、亚硝酸钠和硫酸送入反应釜中反应，之后将反应液从反应釜底送入转盘萃取塔的顶部，同时从所述转盘萃取塔的底部送入有机胺的乙酸乙酯溶液逆流萃取，调节所述转盘萃取塔中转盘的转速使两相混合，之后反应液从所述转盘萃取塔的塔底排出，萃取乙酸乙酯相从所述转盘萃取塔的塔顶排出，之后减压浓缩乙酸乙酯相，并降温析晶，过滤得所述硝基米诺环素。

优选的，所述反应在强烈搅拌下进行。

优选的，所述的亚硝酸钠和米诺环素的摩尔配比是10:1～1:1。

优选的，所述的硫酸和米诺环素的摩尔配比是20:1～1:1。

优选的，所述反应的温度为20～80℃。

优选的，所述反应的时间为1～10h。

优选的，反应液送入转盘萃取塔的流量为所述有机胺的乙酸乙酯溶液的流量的0.1～1.0倍。

优选的，所述的有机胺为甲胺、二乙胺、三乙胺或异丙胺。

优选的，所述的转盘萃取塔的转盘的转速为30～240rpm。

由于产物硝基米诺环素属碱性化合物，在酸性条件下较易溶于水中，但是在碱性条件下其水溶性显著降低，脂溶性增强，故较容易被萃取到有机相中去。通过转盘逆流萃取塔可以实现产物硝基米诺环素与原反应体系的连续分离。将反应和连续萃取工艺应用到硝基米诺环素的生产工艺中，能实现工艺的连续化，生产成本将得以很大的降低。同时反应体系中所用的硫酸同步被有机胺中和后成为近于弱酸性的硫酸盐，对环境的污染大大降低。

附图说明

图1为本发明工艺装置图。

其中：1是反应釜，2是转盘萃取塔，3是有机胺的乙酸乙酯溶液储槽，4是有机胺的硫酸盐储槽，5是产物收集储槽。

具体实施方式