[发明专利]一种用于治疗脑胶质瘤的药物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种包含苯并二恶烷和噻唑的化合物及其药学上接受的盐、制备方法及其用途，所述化合物的结构如式I所示，其中，R选自氢、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、卤素或COOR^E，R^E选自C1～C5烷基。所述化合物对于脑胶质瘤的治疗效果显著提高，用药剂量小，对正常组织细胞无毒性，且水溶性相较于上述化合物也大大提高，对于肿瘤疾病、尤其是脑胶质瘤的治疗有很大的应用前景。

技术领域

本发明涉及药学领域，具体涉及一种包含苯并二恶烷和噻唑的化合物、制备方法，以及其用于制备治疗胶质瘤的药物的用途。

背景技术

脑胶质瘤是最常见的颅内恶性原发性脑肿瘤，其占脑部恶性肿瘤的80％，浸润性生长是脑胶质瘤的特性，因此肿瘤组织边界不清，使得通过手术方式完全切除病变组织显得十分困难，因此胶质瘤切除后极易再次复发。世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为I～IV级，胶质瘤I级，例如毛细胞型细胞瘤是生长非常缓慢的肿瘤，若此型肿瘤得到完全切除，患者则有治愈的可能。胶质瘤II级(常见的有少突星形细胞瘤、星形细胞瘤等)，侵袭型的III级胶质瘤(间变形星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤等)出于中间临床病变过程，IV级胶质瘤(恶性胶质瘤)则具有高度的侵袭性(中位生存期为14.5～16.6个月)。目前胶质瘤总的治疗原则为手术切除肿瘤的基础上，再辅以放射或化学药物治疗及放、化疗同时应用的恶性胶质瘤的综合治疗方案。化疗同手术及术后放疗已经成为中枢神经系统肿瘤综合治疗的重要手段。化疗可进一步将恶性肿瘤切除术后残留的细胞杀灭，明显延长患者的无进展生存时间、平均生存时间。传统化疗药物包括：烷化剂、抗代谢药等。烷化剂仍然是国内外恶性胶质瘤化疗药物中最常用的经典药物之一，包括尼莫司汀(nimustine，ACNU)等。第二代新型烷化剂替莫唑胺，血脑屏障药物通过率高，机体药物耐受性好且与其他肿瘤治疗药物没有叠加毒性。替莫唑胺是目前我国脑胶质瘤治疗的常用化疗药物之一。恶性肿瘤切除术后，替莫唑胺同步放疗以及联合辅助化疗成为新诊断胶质瘤的标准辅助治疗方案。替莫唑胺、尼莫司汀和顺铂联合应用不仅减少了患者的副作用而且改善了患者的预后。

目前，替莫唑胺联合放射治疗是治疗胶质瘤的普遍治疗模式，可提高2年无进展生存率(由2％提至11％)及2年生存率(由10％提至26％)，但是烷化剂类抗肿瘤药物也不能无限期使用，目前推荐使用时间为6个周期。并且对于年轻胶质瘤病人来说，药物引起的远期并发症比如对生育的影响，也是应该引起重视的。替莫唑胺化学治疗虽然有限，但还是应该在化学治疗后及时结合影像学资料MRI等，排除无效治疗，避免药物对病人机体的损害。因此，研究和开发放疗效果更好的、对患者副作用更小的新型药物，显得愈发重要。研究发现，JWA作为一个新的已知肿瘤转移的靶点分子，中国专利CN201610857409.4中公开和提供了一种包含苯并二氧六环的抗肿瘤化合物，其是作为一种能有效激活细胞和小鼠体内组织器官JWA表达的小分子化合物，从而抑制肿瘤的转移，试验证实所述化合物在较低剂量下即显示显著的治疗肿瘤的活性，并且对正常组织细胞无毒性。但通过实验发现，这类化合物对于肿瘤具有较强的针对性，对于脑胶质瘤的效果较差，且水溶性不高，因而在应用于抗肿瘤治疗、尤其是对脑胶质瘤的治疗的应用前景有限。

申请人在上述药物的基础上，通过进一步的研究设计和合成了另一种包含苯并二恶烷的抗肿瘤化合物，尤其对于脑胶质瘤的治疗效果显著提高，用药剂量小，对正常组织细胞无毒性，且水溶性相较于上述化合物也大大提高，对于肿瘤疾病、尤其是脑胶质瘤的治疗有很大的应用前景，对于上述研究和发现，目前尚无文献报道。

本发明的目的就是为了解决以上技术问题。

发明内容

本发明的目的之一，在于基于现有技术，提供一种新型的抗肿瘤化合物，尤其是对于脑胶质瘤有较好抑制肿瘤细胞扩散、实现抗肿瘤作用的化合物。为了达到这个目的，本发明提供一种包含苯并二恶烷和噻唑的化合物，其结构如式I所示：