[发明专利]一种长效化修饰的胰高血糖素肽类似物或其盐及其用途

说明书

本发明提供一种长效化修饰的胰高血糖素肽类似物或其盐及其用途，所述长效化修饰的胰高血糖素肽类似物：通式Ⅰ：X—Y—Z其中，X为具有通式ⅰ序列的多肽，Y为连接多肽和大分子聚合物单元的连接臂；Z为大分子聚合物单元，X表示的通式ⅰ：HX²QGTFTSDX¹⁰SKYLX¹⁵EX¹⁷AAX²⁰EFX²³X²⁴WLLX²⁸X²⁹，其中，X²、X¹⁰、X¹²、X¹⁵、X¹⁷、X¹⁸、X²⁰、X²³、X²⁴、X²⁸、X²⁹的定义与权利要求书和说明书的定义一致。本发明长效化修饰的胰高血糖素肽类似物具有GC/GLP‑1受体双重激动作用，能够有效降低血糖同时减轻体重、改善体脂水平作用显著而且长效，与现有技术相比更好地保留了体内活性，在代谢性疾病治疗方面具有应用潜力。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种长效化修饰的胰高血糖素肽类似物或其盐，以及其在制备肥胖以及与其相关的疾病，如糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝、心血管、神经系统疾病治疗药物方面的应用。

背景技术

肥胖是引起多种疾病的风险因素，已成为全球性的公众健康问题。尤其是包括2型糖尿病(T2DM)的代谢综合征、心血管病、非酒精性脂肪肝等常见疾病，其发病率与病程进展与肥胖密切相关。多项大样本临床研究发现，与正常体重人群相比，心血管代谢多重疾病的发病率在BMI 25.0–29.9kg/m²、30.0–34.9kg/m²和BMI35.0kg/m²的超重、肥胖或严重肥胖人群分别高出2倍、5倍、15倍(Lancet 2,e277–e285，2017)。研究表明，80～90％的T2DM患者超重或肥胖，适度的减重(4～5kg)有利于预防和控制病情，包括减少患病率、控制血糖和致残(死)率(Curr.Med.Res.Opin.2011,27(7),1431-1438.)。

饮食控制和锻炼是最理想的减轻体重手段，但一般收效不佳。肥胖的药物干预疗效有限或存在多种风险，包括严重的心血管影响和因中枢神经作用引起的精神症状等副作用。至目前为止，少有药物单独使用能够达到超过5-10％的体重减轻幅度。T2DM治疗药物中只有SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂类对体重控制有良性效果。减肥手术效果显著，但手术风险较大，而且长期效应仍不确定。

机体的血糖和能量调节信号系统是由多种因子维持精细的平衡，包括不同的多肽类激素。前胰高血糖素(pro-glucagon)是一种具有158个氨基酸的前体多肽，其在不同组织中被加工生成胰高血糖素(GC)、胰高血糖素样肽-1、2(GLP-1，2)及胃泌素等多种胰高血糖素原的衍生肽，这些激素参与葡萄糖体内平衡、胰岛素分泌、胃排空、肠道生长以及食物摄取等多种生理功能的调节。GC是对应于前胰高血糖素的33至61位氨基酸组成的含29个氨基酸的衍生肽，在胰腺α细胞加工生成，在机体饥饿、寒冷等应激状态下作用于肝脏，通过糖分解和糖异生作用使血糖水平升至正常范围。除升血糖作用外，动物和人体试验结果表明GC还具有发热、增加饱腹感、脂解、脂肪氧化、生酮等作用，长期给药可以改善能量代谢，包括减轻体重。

GLP-1是对应于前胰高血糖素的72至108位氨基酸组成的含37个氨基酸残基的衍生肽，在机体进餐响应中由肠道L细胞分泌，作用于胰腺β-细胞促进胰岛素分泌、同时拮抗GC受体抑制血糖升高。GLP-1受体激动剂已作为糖尿病患者的高血糖治疗剂上市应用，包括短效的艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来(1～2次/日)、以及长效的阿必鲁泰、杜拉鲁肽、Byuderon、以及索玛鲁肽(1次/周)。GLP-1受体激动剂药物具有安全独特的降血糖作用，但在兼顾减轻体重作用时，一般需要使用大剂量，而在大剂量下这些药物易产生胃肠道副作用，耐受性较差。因此，仍然需要更为耐受的，可有效控制血糖和减轻体重的治疗剂。