[发明专利]一种缩硫酮键连接的聚乙二醇化Ce6材料及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种缩硫酮键连接的聚乙二醇化Ce6材料及其制备方法与应用。该方法包括：半胱胺盐酸盐和丙酮的混合物用氯化氢饱和然后反应，得到含有缩硫酮键的二胺；将甲氧基聚乙二醇羧基、二环己基碳二亚胺、N‑羟基琥珀酰亚胺反应，将聚乙二醇溶液滴加到含缩硫酮的二胺溶液反应得到mPEG‑TK‑NH₂；二氢卟吩e6、二环己基碳二亚胺、N‑羟基琥珀酰亚胺溶于溶剂中反应；活化的Ce6溶液添加到mPEG‑TK‑NH₂溶液中搅拌反应，获得缩硫酮键连接的聚乙二醇化Ce6材料。该缩硫酮键连接的聚乙二醇化Ce6材料有生物相容性和可降解性，能增强细胞对载药颗粒的摄取，使得细胞内药物浓度提高，杀死肿瘤细胞，提高化疗疗效。

技术领域

本发明涉及功能材料领域，具体涉及一种缩硫酮键连接的聚乙二醇化Ce6 材料及其制备方法与应用。

背景技术

在抗肿瘤纳米载体表面修饰聚乙二醇(PEG)，即聚乙二醇化，是目前应 用最广泛的阻止蛋白吸附和避免血液循环快速清除的策略，可延长血液循环时 间，通过增强通透性和保留(Enhanced permeability and retention effect，EPR) 效应在肿瘤组织富集，可降低药物的毒副作用。聚乙二醇化纳米药物包括脂质 体多柔比星和聚乙二醇-聚乳酸胶束形式的紫杉醇已被批准用于治疗恶性肿瘤，越来越多的聚乙二醇化纳米药物已进入临床试验。

PEG的修饰提高了全身给药后纳米颗粒的肿瘤富集，然而，PEG的存在 也会影响细胞对纳米载体的摄取，导致治疗效率受限。因此，开发一种简便的 策略来实现纳米载体的PEG化和去PEG化是非常必要的。基于肿瘤微环境中 如酸性pH、乏氧、以及某些酶的过表达等情况，许多实现PEG脱壳的纳米颗 粒被开发出来。然而，由于肿瘤的异质性，肿瘤微环境的pH值以及酶在不同 类型肿瘤的不同时期或同一肿瘤不同部位动态表达的差异，肿瘤微环境响应性 纳米颗粒的广泛适用性受到限制。因此，迫切需要开发一种普遍适用的在肿瘤微环境中实现PEG脱壳的药物递送策略。

发明内容

为了克服现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种缩硫酮键连 接的聚乙二醇化Ce6材料及其制备方法与应用。本发明提供的缩硫酮键连接的 聚乙二醇化Ce6材料用于实现纳米载体PEG化与去PEG化。

本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。

本发明提供的缩硫酮键连接的聚乙二醇化Ce6材料可按照下述方法合成： 通过缩合反应，2,2'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))双(乙-1-胺)(2,2'-(propane-2, 2-diylbis(sulfanediyl))bis(ethan-1-amine))(PDSE)、二氢卟吩e6(Ce6)以 及甲氧基聚乙二醇羧基(mPEG-COOH)反应生成缩硫酮键连接的聚乙二醇化 Ce6材料。反应原料结构式如下所示：

本发明提供的一种缩硫酮键连接的聚乙二醇化Ce6材料的制备方法，包括 以下步骤：

(1)将半胱胺盐酸盐和无水丙酮加入氯仿中，混合均匀，得到半胱胺盐 酸盐和无水丙酮的混合溶液，通入干燥的氯化氢气体使混合溶液饱和，搅拌反 应，过滤取沉淀，得到含有缩硫酮键的二胺，将所述含有缩硫酮键的二胺加入 有机溶剂中，混合均匀，得到含有缩硫酮键的二胺溶液；

(2)将甲氧基聚乙二醇羧基、二环己基碳二亚胺(作为催化剂)、N-羟基 琥珀酰亚胺加入有机溶剂中，混合均匀，进行活化反应，得到甲氧基聚乙二醇 琥珀酰亚胺酯(mPEG-NHS)溶液；

(3)将步骤(2)所述甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶液滴加至步骤(1) 所述含有缩硫酮键的二胺溶液中，得到混合液，搅拌反应，过滤取滤液，浓缩， 利用反溶剂法得到沉淀，即mPEG-TK-NH₂；将所述mPEG-TK-NH₂加入有机 溶剂中，混合均匀，得到mPEG-TK-NH₂溶液；