[发明专利]一种吲哚衍生物的制备方法

说明书

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种吲哚衍生物的制备方法，吲哚衍生物的制备方法包括：将化合物Ⅰ和碱加入第一反应溶剂里，再加入氨基保护剂进行胺基保护反应，得到化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，再加入氧化剂进行氧化脱氢反应得到化合物Ⅲ；将化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV；将化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行成盐反应，得到目标化合物。通过这种制备方法合成的赛洛多辛中间体脱氢杂质，其标定含量大于95.0％，可作为杂质标准品，应用于赛洛多辛原料及其制剂的杂质定性、定量研究，对有效控制赛洛多辛原料及其制剂的质量具有重要意义。

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种吲哚衍生物的制备方法。

背景技术

赛洛多辛中间体杂质5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐是吲哚衍生物的一种。赛洛多辛化学名称为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-羧基酰胺，是由日本原研橘生和日本第一三工制药联合研发销售的新一代对α1-肾上腺受体阻滞剂，对α1A-亚型的肾上腺素受体具有突出的选择性，能够选择性松弛尿道平滑肌。它还可以降低了低血压的发生率，可用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大引起的排尿困难的症状。在制备赛洛多辛时，脱氢杂质的含量比较大，并且此杂质5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐和赛洛多辛结构十分类似，且该产物是油状物，纯度低，在成品中比较难纯化，而杂质的存在，不仅会影响赛洛多辛的纯度，还可能带来毒副作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种吲哚衍生物的制备方法，旨在提高获取的赛洛多辛中间体杂质的纯度。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供一种吲哚衍生物的制备方法，所述制备方法包括：

将化合物Ⅰ和碱加入第一反应溶剂里，搅拌溶清后再加入氨基保护剂进行反应，反应完成后，在有机相中干燥浓缩得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐；

将所述化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，搅拌溶清后加入氧化剂进行反应得到化合物Ⅲ；

将所述化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV；

将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应，得到目标化合物，所述目标化合物为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐。

在一个实施例中，所述化合物Ⅰ的结构式为：

化合物Ⅱ的结构式为：

化合物Ⅲ的结构式为：

化合物IV的结构式为：

目标化合物的结构式为：

在一个实施例中，所述碱包括三乙胺、二异丙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；

和/或，所述酸包括酒石酸、盐酸、乙二酸、硫酸、丙二酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸中的至少一种。

在一个实施例中，所述第一反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、水、异丙醇，最优选为四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的至少一种；