[发明专利]脑靶向钩藤碱纳米制剂、制备方法及在静脉注射药物中的应用

说明书

本发明公开了一种脑靶向钩藤碱纳米制剂、制备方法及在静脉注射药物中的应用，制剂由以下质量百分含量的原料制成：钩藤碱0.1％～0.3％、嵌段聚合物0.3％～0.9％、靶向作用物质(w/v)0.5％～5％、非离子表面活性剂(w/v)0.5％～5％、其余为水；其中，嵌段聚合物为具有亲水性片段和疏水性片段的两亲性嵌段聚合物。本发明钩藤碱纳米制剂粒径小、粒度分布窄、结构稳定、体内滞留时间长、具有较好的脑靶向性、可降解。制备方法条件温和，简单易行，有效解决了钩藤碱转化成异钩藤碱的问题。本发明的脑靶向钩藤碱纳米制剂可以在制备静脉注射药物中应用。

技术领域

本发明属于技术领域，涉及靶向药物制剂、制备方法及应用，尤其涉及一种脑靶向钩藤碱纳米制剂、制备方法及在静脉注射药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种由中枢神经系统病变引起的神经系统退行性疾病。目前世界上约有2400万人患有该病，预计到2050年，患者数量将接近1亿。AD已成为全球老年人的第4位主要死亡原因。目前美国食品和药物管理局(FDA)批准上市的治疗AD的药物仅有五种，但这些临床药物为单靶点作用，只能缓解疾病症状，不能阻止其进展，而且一些药物还存在肝毒性等一系列副作用。

钩藤碱(Rhynchophylline)是茜草科植物钩藤的带钩枝条所提取的生物碱，

结构为：

钩藤碱具有降血压、抗心律失常、抗炎、神经保护等作用。据研究显示，其治疗AD主要药理作用为抑制炎症反应、抗谷氨酸兴奋毒性、减轻Aβ神经毒性、抑制tau蛋白过度磷酸化等，其中主要作用是减轻Aβ神经毒性。而且钩藤碱具有多靶点效应的优点、毒性作用低、副作用也小。

然而，钩藤碱的临床应用受限于溶解度低、代谢快、脑内含量低、生物利用度低等缺点，不利于其进行临床推广。

现有技术中，虽然有多种制备纳米粒的方法，如常用的包封率高的溶剂蒸发法，但因钩藤碱在高温、超声等剧烈条件下易异构化成异构体-异钩藤碱，该方法不宜采用。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的缺陷，提供一种粒径小、粒度分布窄、结构稳定、体内滞留时间长、可降解的脑靶向钩藤碱纳米制剂。

本发明进一步要解决是：制备条件温和，有效解决了钩藤碱转化成异钩藤碱的问题，且方法简单易行，纳米粒子分散性好的制备方法。

本发明还解决了钩藤碱纳米制剂在制备静脉注射药物中的应用。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种脑靶向钩藤碱纳米制剂，由以下质量百分含量的原料制成：钩藤碱0.1％～0.3％、嵌段聚合物0.3％～0.9％、靶向作用物质(w/v)0.5％～5％、非离子表面活性剂(w/v)0.5％～5％、其余为水；其中，嵌段聚合物为具有亲水性片段和疏水性片段的两亲性嵌段聚合物。

进一步地，所述的脑靶向钩藤碱纳米制剂中，优选由以下质量百分含量的原料制成：钩藤碱0.2％～0.3％、嵌段聚合物0.5％～0.8％、靶向作用物质(w/v)1％～3％、非离子表面活性剂(w/v)1％～3％、其余为水。

进一步地，所述的脑靶向钩藤碱纳米制剂中，优选所述嵌段聚合物为PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)、PCL(聚己内酯)或它们的衍生物。

进一步地，所述的脑靶向钩藤碱纳米制剂中，优选衍生物选择脂肪族聚酯类衍生物mPEG-PLGA和mPEG-PCL，所述PLGA衍生物是mPEG-PLGA，其中PLGA分子量为3-16kD；LA/GA＝(50：50)-(75:25)；PEG分子量为400-4000；所述PCL衍生物是mPEG-PCL，其中，PCL分子量为1000-20000；PEG分子量为1000-5000。