[发明专利]一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：1)以化合物R为起始原料，利用叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷对3位的羟基进行保护得到化合物A；2)对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯与化合物A的4位上的羟基反应，生成化合物B；3)化合物B脱出3位羟基的保护基得到化合物C；4)化合物C与氨水或氨气反应，生成化合物D；5)化合物D水解得到诺司普托。本发明通过对诺司普托合成工艺的优化，整个合成步骤中不需要柱层析分离产物，操作简单，并且本发明不需要使用叠氮化合物、氢化锂铝等危险化学品，获得的产品收率高，纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

洛司普托(罗西普托)Rosiptor CAS号782487-28-9，5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚满，结构式：

分子式：C₂₀H₃₅NO₂

分子量：321.50

白色至白色粉末固体，溶于醇、呋喃等极性较大有机溶剂或与水的混合溶剂。

洛司普托醋酸盐(Rosiptor acetate)，CAS号782487-29-0，5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚满醋酸盐，结构式：

分子式：C₂₂H₃₉NO₄

分子量：381.56

白色至白色粉末固体，溶于水和甲醇等极性较大有机溶剂或与水的混合溶剂。

化合物专利：WO2004092100,申请人INFLAZYME PHARM LTD，申请日2004年4月15日，保护醋酸盐。

同族US2011009439，申请日2010年2月23日。同族CN1805915于2012年03月21日，其后续同族CN102001916于2016年03月30日。

晶型专利：WO2016210146，申请人AQUINOX PHARMACEUTICALS(CANADA)INC，申请日2016年6月23日,保护醋酸盐晶型A和晶型B,目前只有同族专利US2016376222。

Rosiptor是一种小分子SH2-containing inositol-5'-phosphatase 1(SHIP1)的激活剂，并显示了其广泛的抗炎活性。其针对膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎有较好的疗效。

CN102001916公开其合成路线为：

该路线第一步要用柱层析法分离INT-13生成过程中的双乙酸酯和三乙酸酯，第三步要用到叠氮钠，有潜在EHS风险，且后处理纯化也需要柱层析法；第四步要用到氢化锂铝，有较大EHS风险。总之该合成路线不适合工业化生产，且在生产中存在较大的安全隐患。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法，操作步骤简单，生产中安全隐患低，适合工业化大生产。

为了实现上述目的，本发明提供了一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：

1)以化合物R为起始原料，用叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷对3位的羟基进行保护得到化合物A；