[发明专利]一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：

1)以化合物R为起始原料，用叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷对3位的羟基进行保护得到化合物A；

2)对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯与化合物A的4位上的羟基反应，生成化合物B；

3)化合物B脱出3位羟基的保护基得到化合物C；

4)化合物C与氨水或氨气反应，生成化合物D；

5)化合物D水解得到诺司普托；反应式为：

6)诺司普托与冰醋酸反应得到醋酸盐；

步骤1)的具体操作为：向反应容器中加入化合物R和反应溶剂，氮气保护下搅拌溶解，再加入六甲基二硅胺烷，反应5-10min，控温0-15℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷，滴毕，在20-25℃下搅拌反应至化合物R反应完全，直接投入下一步反应或者是蒸干溶剂后投入下一步反应；步骤2)的具体操作为：向反应容器中加入步骤1)反应后的溶液，然后加入三乙胺，或者是向反应容器中加入步骤1)蒸干溶剂后的产物和三乙胺，再加入反应溶剂，在0-10℃滴加甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，滴毕在10-50℃反应至反应完全，将反应液减压蒸馏浓缩至干，加水，再浓缩至干，加入结晶溶剂，搅拌，抽滤，得到化合物B；

步骤3)的具体操作为：在反应瓶中加入化合物B、与水混溶的反应溶剂、水和四丁基氟化铵或冰醋酸，保持体系pH＝4-10，在10-50℃反应至反应完全，降温，抽滤，干燥得到化合物C；

步骤4)的具体操作为：在反应容器中加入化合物C和浓氨水，或者在反应容器中加入化合物C，再通入氨气，氨气压力保持在0.2-5MPa，在30-100℃反应至反应完全，浓缩，结晶，过滤处理得化合物D；

骤5)的具体操作为：在反应容器中加入化合物D、THF、水和氢氧化钠，控制体系pH12-14，升温至40-70℃反应至化合物D反应完全；

加入萃取溶剂萃取，有机相减压浓缩至干，得到油状物，在油状物中加入溶剂丙酮或正己烷，再加入冰醋酸，搅拌打浆，抽滤，干燥得到粗品，粗品用甲叔醚或正己烷精制得到产品单体。

2.根据权利要求1所述诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲叔醚、乙醚、二氯甲烷中的一种。

3.根据权利要求2所述诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲叔醚、乙醚、二氯甲烷中的一种；结晶溶剂为正己烷、环己烷或石油醚中的一种。

4.根据权利要求3所述诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于：所述与水混溶的反应溶剂为甲醇、丙酮、四氢呋喃中的一种。

5.根据权利要求4所述诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于：所述萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲叔醚。