[发明专利]2,3-二氢苯并呋喃酰胺衍生物及其用途

说明书

本发明公开了2,3‑二氢苯并呋喃酰胺衍生物及其用途，具体地，本发明涉及一类新颖的2,3‑二氢苯并呋喃酰胺衍生物以及包含该类化合物的药物组合物，可作为5‑HT₄受体激动剂。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在制备治疗与5‑HT₄受体活性相关的疾病，特别是便秘型过敏性肠综合征(IBS‑C)的药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及新颖的2,3-二氢苯并呋喃酰胺衍生物和包含这些化合物的药物组合物，及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的新颖的2,3-二氢苯并呋喃酰胺衍生物，可作为5-HT₄受体激动剂，用于预防、治疗或减轻与5-HT₄受体活性相关的疾病，尤其是便秘型过敏性肠综合征(IBS-C)。

背景技术

过敏性肠综合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)，又称为肠易激综合征，是一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯和/或大便性状改变为临床表现，而缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。罗马III将其列为功能性肠病的一类，约占一般人群的10％，患者以中青年人为主，发病年龄多见于20～50岁，女性较男性多见，有家族聚集倾向，常与其他胃肠道功能紊乱性疾病如功能性消化不良并存伴发。多数病例在半数以上的时间可出现一种以上症状，症状加重的平均持续时间为1～5天。按照大便的性状将IBS分为便秘型、腹泻型、混合型和不确定型四种临床类型，我国以腹泻型为主。IBS是最常见的功能性胃肠病之一，严重影响患者生活质量，是目前研究的热点。

世界各地流行病学研究报道显示IBS是一种世界范围内的多发病。西方国家人群患病率达10％～20％，我国的一项按罗马II标准的流行病学调查显示社区人群IBS患病率为5.7％，其中22％曾因IBS症状而就诊。

5-羟色胺(5-羟色胺，5-HT)为广泛分布在整个体内的单胺神经递质，既分布在中枢神经系统，又分布在周围系统中。5-HT是在脑-肠连接中具有重要意义的单胺神经递质，人体95％的5-HT存在于肠中，其中90％存在于肠嗜铬细胞中，10％存在于肠神经元中。在以腹泻为主的IBS患者中已观察到餐后5-HT血清浓度较高。IBS患者下行疼痛调节途径可能存在功能不全。在内啡肽介导的止痛系统的神经核中有较高浓度的5-HT，一般认为该系统起闸门作用，可调节脊髓后角对传入信号的处理。5-HT具有多重作用，其可导致平滑肌收缩(通过刺激胆碱能神经)或舒张(通过刺激释放一氧化氮的抑制性神经元)。经粘膜释放的5-HT可刺激内部和外部的感觉神经元，前者可能经5-HT₄受体引起分泌与蠕动反射，后者经5-HT₃受体调节感觉。5-HT亦能经脊髓迷走神经传入神经纤维调节感觉功能。

5-羟色胺受体，也被称为血清素受体或5-HT受体，是一群于中枢神经系统中央处和末梢神经系统周边出现的G蛋白偶联受体，可分为七个亚科5-HT₁、5-HT₂、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆和5-HT₇，并且5-羟色胺与这些不同受体之间的相互作用与各种生理功能相关。其中，5-HT₄受体存在于肠肌丛神经元、初级传入神经元、肠嗜铬细胞与平滑肌细胞中。这些受体在体外可介导结肠中某些神经递质的释放，包括乙酰胆碱、血管活性肠肽、刺激蠕动反射的降钙素基因相关肽以及P物质，其作用很复杂。5-HT₄受体可介导环状平滑肌束的舒张与收缩，并且对纵向平滑肌有多种作用。5-HT₄受体激活亦可引起结肠和小肠的液体分泌。