[发明专利]一种制备奥贝胆酸中间体及其奥贝胆酸的方法

说明书

本发明公开了一种制备奥贝胆酸中间体及其奥贝胆酸的方法，其中奥贝胆酸中间体以3A‑羟基‑6‑乙烯基‑7‑氧代‑胆烷酸为原料经羰基还原、羟基保护制备而成，得到的奥贝胆酸中间体含有两个苯环结构，具有强紫外吸收，便于使用紫外检测器进行质量研究，从而保证最后一步的原料质量可控，且在室温状态下为固体状态，可使用重结晶等常规纯化手段精制；再通过进一步使用钯碳还原，得到奥贝胆酸，从反应进程上看钯碳还原过程，先完成了烯键的还原，便于跟踪反应，且反应收率高，转化较完全，降低了终产品的精制难度。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种制备奥贝胆酸中间体及其奥贝胆酸的方法。

背景技术

奥贝胆酸因其对多种慢性肝脏疾病有很好的治疗效果而广受关注，包括原发性胆汁性肝硬化(PBC)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)以及胆道闭锁。其结构如下：

2002年，WO2002072598首次公开了奥贝胆酸的合成线路，如下所示，化合物II在强碱条件下和碘乙烷反应得化合物III，再经由还原水解得目标化合物I。该合成线路简洁，但直接使用碘乙烷进行烷基化的副反应多，且收率低，不适合放大生产。

WO2006122977对上述合成工艺进行了改进，将带有三甲基硅基保护基的化合物V在强碱条件下转化为烯醇硅醚化合物VI，化合物VI经与乙醛间的Mukaiyama羟醛反应得化合物VII，化合物VII经钯碳加氢还原后差向异构化得化合物VIII，最后经过还原羰基得奥贝胆酸I。该工艺路线的缺点在于化合物VII在钯碳加氢过程中采用高温(90～105℃)和强碱(30％烧碱)，除容易发生消除副反应外，安全问题也是很大的挑战。

WO2016045480以化合物IX为原料，经羟基保护、钯碳加氢、羰基还原以及脱保护得目标化合物I，避免了高温和强碱的氢化条件。但是该路线采用乙酯化合物为起始原料，不利于起始质量控制，并且采用-MOM作为羟基保护基，所涉及中间体多以油状形式存在，难以实现放大生产过程中的质量控制。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供一种制备奥贝胆酸中间体及其奥贝胆酸的方法，以化合物XIII(3ɑ-羟基-6-乙烯基-7-氧代-胆烷酸)为原料经还原、羟基保护、还原合成制备奥贝胆酸，解决了现有的生产方法副反应多，且收率低，不适合放大生产的问题。本发明所述原料为白色固体，市场易得且便于质量控制，反应温和且副产物少，适合奥贝胆酸的大规模生产。

技术方案：本发明一种制备奥贝胆酸中间体的方法，所述中间体的结构通式为如式XV所示，其合成路线为：

式中，Bn为苄基；具体的反应条件为：

羰基还原反应：将通式XIII所述的3ɑ-羟基-6-乙烯基-7-氧代-胆烷酸、硼氢盐溶于极性有机溶剂1中混合反应，反应温度为10～40℃，反应时间为8～16h，反应完成后猝灭反应，萃取分离，浓缩得到中间体XIV；

羟基保护反应：将中间体XIV溶于极性有机溶剂2中，在碱性条件下与卤化苄混合反应，反应温度为40～60℃，反应时间为8～16h，反应完成后冷却，加入甲苯和5％醋酸水溶液，搅拌分层，浓缩得到中间体XV。

进一步，所述极性有机溶剂1选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合物，所述硼氢盐选自硼氢化钾、硼氢化钠或其混合物。

进一步，所述极性有机溶剂2选自N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物，所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种。

进一步，所述碱性条件下的碱性物质添加量是化合物XIV摩尔量的1～3倍。