[发明专利]一种苯磷硫胺中间体磷硫胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种苯磷硫胺中间体磷硫胺的制备方法，其步骤为：将焦磷酸和稀释剂加入到反应瓶中，并加热至80℃后，然后分批加入化合物1；在温度80～100℃下反应2～3小时后，降温至80℃；加入盐酸，搅拌1小时后，降至室温分层，取下层置干净的反应瓶中，往瓶中滴加有机溶液，析晶后过滤得到化合物2即关键中间体磷硫胺。该方法生产周期短，操作简单，废水少，环境污染少，工艺简便，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化合物制备工艺技术领域，具体涉及一种苯磷硫胺中间体磷硫胺的制备方法。

背景技术

苯磷硫胺(Benfotiamine)是硫胺素的脂溶性衍生物，是一种合成的维生素B1衍生物，稍溶于水。20世纪60年代在日本合成，1962年后开始逐渐应用于治疗酒精中毒所导致的神经性病变、坐骨神经痛和其他神经性疼痛。20世纪90年代以来，欧洲学者对硫胺素尤其是苯磷硫胺在治疗预防糖尿病及其并发症方面展开了一系列研究，并在近年来取得了显著进展。这种药已经在欧洲使用治疗各种疾病十几年，包括与糖尿病相关的神经损害。苯磷硫胺由日本公司Akira研发，苯磷硫胺化学名S一[2一[[(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]formylamino]-1-[2-(phosphonooxy)ethyl]-1-propenyl]ester，苯磷硫胺结构式如下：

已经报道苯磷硫胺的合成主要有两种合成路线，US3064000A、GB1092664A、GB896089A等专利都涉及硫胺素磷酸酯化生成磷硫胺的过程，在所报道的方法中，采用焦磷酸为磷酸酯化试剂，反应完后得到的焦磷酸的中间体，再将产物置于酸性溶液中室温下放置1周左右，形成磷硫胺。该方法极大的增加了生产周期，降低了生产效率，并且需要对产物重新进行处理，浓缩重结晶等，增加了工艺步骤，并且产生了大量的工业废水，污染环境，制造成本高，不适合工业化规模生产。在CN201210358652中，在所报道的方法中，采用三氯氧磷为磷酸酯化试剂，水为反应条件，将原料硫胺素磷酸酯化，得到磷硫胺，该方法中三氯氧磷和水的条件大大增加了含磷废水的处理，环境污染较为严重，处理废水成本太高，反应时间为24小时，得到粗品再溶解纯化，过程繁琐，放大生产中对设备要求高，且周期进程慢，污染严重，不适合工业化规模生产。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供一种苯磷硫胺中间体磷硫胺的制备方法，解决了现有的磷硫胺生产方法周期进程慢，生产效率低，污染严重，不适合工业化规模生产的问题。

技术方案：本发明一种苯磷硫胺中间体磷硫胺的制备方法，其合成路线为：

其步骤为：

将焦磷酸和稀释剂加入到反应瓶中，并加热至80℃后，然后分批加入化合物1；在温度80～100℃下反应2～3小时后，降温至80℃；加入盐酸，搅拌1小时后，降至室温分层，取含有产物的下层置干净的反应瓶中，往瓶中滴加有机溶液，析晶后过滤得到化合物2。

进一步，所述化合物1与焦磷酸的摩尔比例为1:2～1:4。

进一步，所述稀释剂为甲苯、二甲苯或氯苯。

进一步，所述化合物1与盐酸的摩尔比例为1:3～1:5。

进一步，所述有机溶液为丙酮、乙腈、乙醇或异丙醇。

本发明的有益效果如下：本发明采用焦磷酸为磷酸酯化试剂，反应完加入盐酸水解多余的焦磷酸，分层，再将含有产物的下层另一干净反应瓶中，滴加预先准备好的乙醇，析晶得到磷硫胺。该方法生产周期短，操作简单，废水少，环境污染少，工艺简便，易于工业化生产磷硫胺。

具体实施例

下面结合实施例对本发明做进一步描述：

实施例1