[发明专利]嘧啶并三氮唑类化合物及其医药用途

说明书

本发明涉及通式(I)化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐的制备方法、含有其的药用组合物及其在制备药物中的用途，所述药物用于抗血小板聚集和治疗相关疾病例如抗血栓。

技术领域

本发明涉及新型嘧啶并三氮唑类化合物和其抗血小板聚集的用途。本 发明还涉及所述化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐的制 备方法、含有其的药用组合物及其在制备抗血小板聚集或治疗相关疾病例 如抗血栓的药物中的用途。

背景技术

血栓性疾病引发人体机能障碍，每年导致大量患者死亡，成为威胁人 类健康的第一杀手，市场亟需用于预防和治疗血栓性疾病的安全有效药 物。

抗血栓药物主要分抗血小板药物、抗凝血药物和溶栓类药物，其中以 抗血小板药物为主。P2Y12受体在血小板活化和聚集过程中起着核心作用， 成为抗血小板药物治疗的重要靶点。抗血小板畅销药氯吡格雷为P2Y12受 体不可逆性拮抗剂。

然而，氯吡格雷因不可逆性抑制血小板，出现一系列副反应而限制了 其治疗效果。新出现的替卡格雷等药物以可逆性抑制P2Y12受体的作用机 制，显示出更加安全有效的治疗效果。因此，进行抗血小板聚集新型P2Y12 受体拮抗剂的研究具有重要意义。

替卡格雷(Ticagrelor)为代表环戊基嘧啶并三氮唑类化合物，是由美 国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子 抗凝血药。该药能可逆性地作用P2Y12受体，对ADP引起的血小板聚集有 明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患 者的症状。比氯吡格雷在预防新的心脏病发作和降低心脏病死亡作用更强 大。并于2011年7月FDA批准为抗血小板聚集新药。

本领域仍然需要新的有效的抗血小板聚集和治疗相关疾病例如抗血 栓的药物。

发明内容

本发明专利意外地发现和提供了新型嘧啶并三氮唑化合物，并在体外 活性研究中表现其具有良好抗血小板聚集活性，可用于抗血小板聚集和治 疗相关疾病例如抗血栓的药物。

具体的，本发明提供了通式(I)的化合物或其异构体、其水合物或 其药学上可接受的盐，

其中

R、R’独立代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、环烷基、烷氧基 烷基、氨基烷基、苯基烷基、杂环基烷基或苯基，

R₁代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、烯烃、炔烃、环烷基、烷 氧基烷基、氨基烷基、苯基烷基、杂环基烷基、苯基，

R₂代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、 苯基烷基、杂环基烷基、苯基、芳杂环烷基、芳杂环，

R₃、R₄独立代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、环烷基、烷氧基 烷基、氨基烷基、苯基烷基、杂环基烷基、苯基、杂环基，或R₄和R₅可以 和相邻的碳原子一起形成环。

其中，所述烷基优选为1-8C烷基，特别是1-4C烷基，包括直链和支 链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基和叔-丁基等。

其中，所述环烷基包括(3-8C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、 环己基和环庚基等。

其中，所述烷氧基包括1-8C烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 异丙氧基和丁氧基等。