[发明专利]核素标记的曲妥珠单抗及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种核素标记的曲妥珠单抗及其制备方法与应用。通过放射性核素¹²⁴I标记得到相应的放射性分子探针¹²⁴I‑Trastuzumab能够与HER2结合，从而通过核医学手段准确定位HER2高表达的肿瘤组织，达到疾病靶向分子影像诊断、治疗的目的。

技术领域

本发明涉及核医学领域，具体地说，涉及一种核素标记的曲妥珠单抗及其制备方法与应用。

背景技术

随着核医学与分子生物学的深入发展与融合，医学影像技术迈向分子影像学时代，其中正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Tomography，PET)进行功能学显像使得人们真正从分子水平开始认识并诊断疾病，尤其在肿瘤的诊疗方面凸显出其优势。通过示踪病变组织的受体变化、细胞信号转导的异常，从而克服现代诊断技术中的缺陷，为肿瘤的早期诊断、临床分期、疗效评估提供依据，并对预后进行评价，同时也可应用于肿瘤的靶向治疗。除了有高分辨率、高灵敏度和高采集速度的多模态成像设备外，还需要高特异性分子探针。分子探针的品质决定了分子影像的质量。敏感、准确、特异性的肿瘤靶向探针是影像学技术的关键。

目前分子核医学中代谢显像在临床中应用最广泛，其中最多见的为¹⁸F-FDG，但因其为非特异性显像剂，在HER2阳性肿瘤诊断方面存在很多不足，因此亟需研发特异性显像剂对HER2阳性肿瘤进行显像，以真正发挥PET显像的优势。当然无论肿瘤的靶向显像还是治疗，都依托于放射性药物的研制与合成。若肿瘤中某种受体高水平表达，则可利用受体与配体高特异性、高亲和性结合的特点，将配体进行放射性核素标记，从而作为示踪剂与受体高密度表达部位相结合从而对肿瘤部位显像。

以人表皮生长因子受体2(Human epithelial growth factor receptor 2，HER2)为靶点的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗(商品名Trastuzumab)联合化学治疗对HER2过表达的肿瘤较单纯化疗明显延长总生存期(Overall survival，OS)。Trastuzumab单抗能够靶向结合胃癌在内恶性肿瘤细胞膜表面HER2受体，抑制下游相关信号通路激活，进而抑制肿瘤细胞生长及侵袭转移。同时，Trastuzumab结合HER2受体可以启动机体免疫系统抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用进行肿瘤细胞杀伤，给肿瘤细胞以致命一击。文献报道胃癌Her-2蛋白的过表达率为9％-38％。ToGA结果显示，HER2过表达晚期胃癌患者抗HER2靶向治疗客观有效率仅为47.3％。胃癌存在肿瘤异质性，这可能是导致检测HER2状态偏差的主要原因，也可能是IHC(免疫组化)与FISH(荧光原位杂交技术)结果、内镜活检标本和外科手术标本、转移淋巴结结果不一致的主要原因。因此，对胃癌患者Her-2状态的准确评估是提高疗效的关键。另外在靶向治疗过程中存在复发和耐药的问题，因此实现肿瘤治疗的个体化、精准化将成为肿瘤靶向诊疗最值得关注的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种核素标记的曲妥珠单抗及其制备方法与应用。

本发明构思如下：¹²⁴I(T_1/2＝4.2d，β^-：26.5％[E_β+max＝2135KeV],EC:74.4％[E_ECmax＝2135KeV])是一种新型PET核素，具有广阔的临床应用前景。与目前临床常用的PET正电子核素[¹⁸F(T_1/2＝110min)和¹¹C(T_1/2＝20.4min)等]相比，¹²⁴I具有相对较长的半衰期，可进行长时间的显像研究，并且更加方便核素的运输，且肝脏摄取较低，有利于肝脏病灶的检出。单克隆抗体只与抗原分子上某一个表位(即抗原决定簇)相结合，利用这一特性可将其作为研究工作中的探针，从分子、细胞和器官的不同水平上，研究抗原物质的结构与功能的关系，进而并可从理论上阐明其机理。如用核素标记单抗作为探针，能方便地确定与其结合的相应生物大分子(蛋白质、核酸、酶等)体内的位置和分布。