[发明专利]同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药及前药纳米粒子的制备方法

说明书

本发明公开的一种同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药及前药纳米粒子的制备方法；前药(CPT‑ss‑PBYP‑hyd‑DOX)‑b‑PEEP可以在水溶液中自组装形成前药纳米粒子。疏水性药物喜树碱、阿霉素和含炔丙基的聚磷酸酯链段（PBYP）形成纳米粒子的核；亲水性乙基聚磷酸酯（PEEP）链段形成纳米粒子的外壳，起到稳定纳米粒子的作用；在谷胱甘肽条件下可发生二硫键氧化还原断裂，在酸性环境下腙键断裂，胶束被破坏，从而快速地释放出聚集在纳米粒子内部的疏水性抗癌药物。这类同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药具有“酸/还原”敏感性、生物相容和生物可降解性，并改善了抗肿瘤药物的亲水性，因而可以用作刺激敏感性抗肿瘤前药。

本发明为发明名称为同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药及其制备方法与应用、申请号为2018100589457、申请日为2018年1月22日发明申请的分案申请，属于产品制备方法部分。

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药及其制备方法与应用。

背景技术

多种药物的组合治疗可以提高对癌症的治疗效果，因为这种治疗方法可以有效地克服肿瘤细胞的多药耐药性。喜树碱（CPT）和阿霉素（DOX）是一组常见的组合药，它们都是拓扑异构酶的抑制剂。喜树碱和阿霉素分别作用于拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ，两种药的组合使用可以有效地促进细胞凋亡、阻碍细胞增殖，适当的比例时还可以达到协同治疗的效果。但是，这两种药物的缺点均表现为水溶性差、血液不稳定且对正常组织的毒副作用大，在临床上很难应用。传统的药物组合策略旨在通过最大量的给药，以达到最大化的治疗效果，并不同时重视药物的给药量和调度，以达到协同治疗的目的。因此，研究不同药物的组合治疗，择出较优的比例，以减少药物的使用量同时达到相同或更好的治疗效果，现已成为癌症治疗的热点，具有重要的发展前景和现实意义。

与传统的药物释放体系相比，刺激响应性的药物载体具有一定的优点。表现为在特定的肿瘤环境刺激作用下，可以快速释放出所包载或者键合的药物，达到有效治疗的目的。这些刺激作用包括：pH值，光强，离子浓度，氧化还原介质等。根据药物的释放机制可以将其分为四大类：酶解、被动水解、pH响应以及还原响应性。

在现有技术中，尽管已有一些关于喜树碱与阿霉素前药的报道，以及用于协同治疗肿瘤，但是，两种药物同时与聚合物键合，作为协同治疗的聚合物前药的报道并不多见，因此需要研发新的体系用于两种药物同时与聚合物键合；采用的聚合物应当具有良好的生物相容性和生物可降解性、良好的肿瘤微环境的刺激响应性，并且考虑到多种药剂治疗可在疾病细胞调节不同的信号通路，最大限度地提高治疗效果（即达到协同作用），并且可能克服耐药机制。同时，为了改善喜树碱和阿霉素的水溶性、增加其稳定性、降低毒副作用，需要寻求在细胞环境中具有响应性键合基团，使喜树碱和阿霉素同时键合到聚合物分子中，使聚合物前药在肿瘤部位作用时能及时有效地释放两种药物。

发明内容

本发明的目的是，提供一种同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药，具有“酸/还原”双敏感性，该喜树碱-阿霉素-聚磷酸酯前药具有良好的生物相容性和抑制肿瘤细胞增殖的能力，可用作制备抗癌药物。

为达到上述目的，本发明的总体构思是：以主链含有喜树碱、侧链含有炔基的聚磷酸酯与含叠氮端基及腙键修饰的阿霉素衍生物为原料，以无水N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，通过“点击”化学法，制备获得主链末端含喜树碱、侧链键合阿霉素的聚磷酸酯高分子前药，即同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药。具体为首先分别合成主链含有喜树碱、侧链含有炔基的聚磷酸酯和含叠氮端基及腙键修饰的阿霉素衍生物，通过炔基与叠氮基的“点击”化学反应，获得同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药。由于喜树碱衍生物分子中含有二硫键和醇羟基，其羟基可引发功能性环状磷酸酯单体聚合；阿霉素衍生物含叠氮基和腙键，因此，获得“酸/还原”双敏感的喜树碱-阿霉素-聚磷酸酯前药。