[发明专利]同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药及前药纳米粒子的制备方法

权利要求书

1.一种同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：惰性气体气氛条件下，在“点击”化学反应催化剂和配体的存在下，以主链含喜树碱、侧链含炔基的聚磷酸酯与含叠氮端基及腙键修饰的阿霉素衍生物为原料，以无水N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，通过“点击”化学法，制备同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药；

所述主链含喜树碱、侧链含炔基的聚磷酸酯的化学结构式为：

所述含叠氮端基及腙键修饰的阿霉素衍生物的结构式为：

所述同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药由下列化学结构式表达：

式中，x为1～68，m为28～68，n为33～80；hyd代表腙键。

2.根据权利要求1所述同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药的制备方法，其特征在于：所述同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药的数均分子量为1.11×10⁴～2.64×10⁴ g/mol。

3.根据权利要求1所述同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药的制备方法，其特征在于：所述惰性气体为氩气；所述“点击”化学反应催化剂选自氯化亚铜或溴化亚铜；所述配体选自联吡啶、五甲基二亚乙基三胺、四甲基乙二胺或六甲基三亚乙基四胺中的一种；所述“点击”化学反应的温度为25℃～45℃，反应时间为20 h～40 h。

4.根据权利要求1所述同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药的制备方法，其特征在于：首先以喜树碱二硫醇化合物为引发剂，在辛酸亚锡存在下，通过连续开环聚合BYP、EOP，获得主链含喜树碱、侧链含炔基的聚磷酸酯；再将主链含喜树碱、侧链含炔基的聚磷酸酯与含叠氮端基及腙键修饰的阿霉素衍生物反应，获得同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药；

所述喜树碱二硫醇化合物的化学结构式为：

所述BYP的化学结构为：

所述EOP的化学结构为：

。

5.同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）以喜树碱二硫醇化合物为引发剂，在辛酸亚锡存在下，通过连续开环聚合BYP、EOP，获得主链含喜树碱、侧链含炔基的聚磷酸酯；

（2）惰性气体气氛条件下，在“点击”化学反应催化剂和配体的存在下，以主链含喜树碱、侧链含炔基的聚磷酸酯与含叠氮端基及腙键修饰的阿霉素衍生物为原料，以无水N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，通过“点击”化学法，制备同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药；

（3）将同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药与二甲亚砜、水混合搅拌3～6小时，得到同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药纳米粒子；

所述同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药由下列化学结构式表达：

式中，x为1～68，m为28～68，n为33～80；hyd代表腙键。