[发明专利]一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法

说明书

本发明属于化学品合成技术领域，具体涉及一种7‑溴吡咯并[2,1‑f][1,2,4]噻嗪‑4‑胺的制备方法，包括以下步骤：1）以肼基甲酸叔丁酯和2,5‑二甲氧基四氢呋喃为原合成中间体I，即1‑Boc‑1‑氨基吡咯；2）令中间体I与异氰酸甲磺酸酯反应合成中间体II，即1‑Boc‑1‑氨基‑(9ci)‑1H‑吡咯‑2‑甲腈；3）使中间体II在酸性条件下脱氨基保护得中间体III，即1‑氨基‑(9ci)‑1H‑吡咯‑2‑甲腈盐酸盐；4）令中间体III与醋酸甲脒发生关环反应得中间体IV，即4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪；5）使中间体IV与溴化试剂反应得到终产物，即7‑溴吡咯并[2,1‑f][1,2,4]噻嗪‑4‑胺。本发明的制备方法原料便宜易得，反应步骤少，收率高。反应条件温和，可实现大规模生产。

技术领域

本发明涉及化学合成药物技术领域，具体是指一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法。

背景技术

猫传染性腹膜炎(FIP)是猫的一种慢性病毒感染之一，GS-441524是继GC376之后治疗FIP的第二种靶向抗病毒药物。实验表明，对于天然存在的FIP，GS-441524的效力比GC376更高。GS-441524为在实验阶段的核苷类药物，对多种RNA病毒具有抑制作用其合成难度不亚于GC376，但是其用量远远低于GC376，更令人惊喜的是该化合物可以穿过血脑屏障，也就是说对于出现神经症状的病例也有控制作用，未来同时使用3C蛋白酶抑制剂，核苷类，和MS-02(阻止病毒吸附靶细胞)，多种不同机理的化合物同时使用，必定会攻克FIP。

而7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺是一种合成GS441524重要的中间体，现有关于7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法，原料较为昂贵，中间副产物较多，成品产率极地，而且反应条件相对较为苛刻，无法实现大规模的生产，导致GS-441524的价格昂贵，严重制约了FIP研究进程。

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率较高，中间副产物少，且能够高效大规模制备7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的方法。

本发明提供一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法，具体合成路线如下：

具体合成路线入如下：

(1)以肼基甲酸叔丁酯和2,5-二甲氧基四氢呋喃为原料合成中间体I，即1-Boc-1-氨基吡咯；

(2)令中间体I与异氰酸甲磺酸酯反应合成中间体II，即1-Boc-1-氨基-(9ci)-1H-吡咯-2-甲腈；

(3)使中间体II在酸性条件下脱氨基保护得中间体III，即1-氨基-(9ci)-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐；

(4)令中间体III与醋酸甲脒发生关环反应得中间体IV，即4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪；

(5)使中间体IV与溴化试剂反应得到终产物，即7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺。

本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：

本发明提供了一种新的7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的合成方法，该方法使用的合成原料较容易获得，该制备方法所产生的中间副产物较少，因此成品的产率和纯度极高，后续无需复杂的提纯过程，且制备过程反应条件温和，无需复杂昂贵的合成设备，适宜工业化大规模生产，能够极大的降低7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的合成成本，使得GS-441524的价格降低，促进了FIP研究的发展。

具体实施方式