[发明专利]一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法

权利要求书

1.一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）以肼基甲酸叔丁酯和2,5-二甲氧基四氢呋喃为原料合成中间体I，即1-Boc-1-氨基吡咯；

（2）令中间体I与异氰酸甲磺酸酯反应合成中间体II，即1-Boc-1-氨基-(9ci)-1H-吡咯-2-甲腈；

（3）使中间体II在酸性条件下脱氨基保护得中间体III，即1-氨基-(9ci)-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐；

（4）令中间体III与醋酸甲脒发生关环反应得中间体IV，即4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪；

（5）使中间体IV与溴化试剂反应得到终产物，即7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺。

2.根据权利要求1所述的一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的中间体I 的具体制备过程为：

将肼基甲酸叔丁酯、2,5-二甲氧基四氢呋喃、溶剂依次加入三口瓶中，搅拌均匀后，缓慢加入当量浓度为2N的盐酸，然后慢慢升温到80℃，反应10小时；使用TLC监测反应进度，监测反应使用的展开剂为聚乙烯与丙烯酸乙酯的混合液，聚乙烯与丙烯酸乙酯的摩尔比为3:1；当原料反应完后，停止加热，待其自然降温到20℃时，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20分钟并过滤掉固体物，滤液减压浓缩，固体残留物用二氯甲烷溶解，通过磁溶胶垫过滤，滤液减压浓缩干燥，石油醚打浆得无色晶体，即为中间体I。

3.根据权利要求2所述的一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中使用的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种。

4.根据权利要求1~3任一项所述的一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的中间体II的具体制备过程为：

在惰性气体保护下，将中间体I、溶剂加入三口瓶中，充分搅拌后降温到0℃，慢慢滴加异氰酸氯磺酰酯，保持三口瓶内的温度不高于5℃，20分钟左右可以观察到有白色悬浮液产生，30分钟后加入溶剂，反应液变澄清；保持0℃反应30分钟；使用TLC监测反应进度，监测反应使用的展开剂为聚乙烯与丙烯酸乙酯的混合液，聚乙烯与丙烯酸乙酯的摩尔比为3:1；待反应完后，将反应液倒入冰水、乙酸乙酯的混合液中，搅拌分液；有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，食盐水洗，然后使用无水硫酸钠干燥，分离浓缩得白色固体，即为中间体II。

5.根据权利要求4所述的一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中使用的溶剂为无水DMF、无水乙腈、无水二氯甲烷中的一种，冰水、乙酸乙酯的混合液中，冰水与乙酸乙酯的摩尔比为1:1；使用的惰性气体为氮气、氩气、氦气中的一种。

6.根据权利要求1~3任一项所述的一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中的中间体III 的具体制备过程为：

将中间体II、无水乙酸乙酯加入三口瓶中，搅拌溶解，降温到0℃，得到反应液，备用；以酸为溶质，乙酸乙酯为溶剂配置浓度为1mol/l的乙酸乙酯溶液，将其加入的制备的反应液中，保持0℃反应，30分钟后观察到有大量白色固体产生；使用TLC监测反应进度，监测反应使用的展开剂为聚乙烯与丙烯酸乙酯的混合液，聚乙烯与丙烯酸乙酯的摩尔比为3:1；待反应完成后，抽滤，残留物用无水乙酸乙酯洗后真空干燥，得白色固体，即为中间体III 。

7.根据权利要求6任一项所述的一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中加入的酸为气态氯化氢，三氟乙酸、盐酸中的一种。