[发明专利]一种1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种1,2‑二棕榈酰‑SN‑甘油‑3‑磷酸的制备方法，包括步骤：(a)二棕榈酸甘油酯即化合物Ⅰ在溶剂和四氮唑作用下，先与双(二异丙基氨基)(2‑氰基乙氧基)膦发生亲核取代反应，再与三氯乙醇反应，经mCPBA氧化得到(2R)‑3‑((((2‑氰基乙氧基)(2,2,2‑三氯乙氧基)磷酰基)氧基)丙烷‑1,2‑二丙酸二丙酯即化合物Ⅱ；(b)化合物Ⅱ与DBU发生水解反应得(2R)‑3‑(((羟基(2,2,2‑三氯乙氧基)磷酰基)氧基)丙烷‑1,2‑二丙基二丙酸酯即化合物Ⅲ；(c)化合物Ⅲ在酸和锌粉的作用下发生水解反应，得到所述1,2‑二棕榈酰‑SN‑甘油‑3‑磷酸即化合物Ⅳ。本发明具有操作简便，总收率较高，污染小能耗低，产物易分离纯化等特点，更利于工业化的生产。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸(简称DPPA)的制备方法。

背景技术

磷脂是一类含磷的脂类化合物的总称，是构成细胞膜的主要成分，具有重要的生理功能。分子生物学和药理学的研究发现磷脂参与了生物体内许多重要的生命活动，如细胞信号传导，神经细胞信息的传递，脂蛋白代谢等。经过多年的发展，磷脂在食品，化妆品，保健品以及药物制剂，尤其是脂质体技术等领域均有很广泛的应用。

关于DPPA的合成已有相关文献报，主要有以下两种。路线一：以二棕榈酸甘油酯为起始原料，与POCl₃作用引入磷脂头基，再水解得到DPPA。合成路线如下所示。在此方法中，使用POCl₃引入磷脂头基，POCl₃极易变质，不易保存，容易带入杂质；且反应对水较敏感，生成杂质不易除去，导致终产品纯度较差，实际生产中操作不便。

路线二：以二棕榈酸甘油酯为起始原料，与双(2-氰基乙基)二异丙基氨基亚磷酸酯作用引入磷脂头基，得到中间体3；再使用DBU作碱，甲苯作溶剂回流16h得到DPPA。合成路线如下所示。在此方法中，步骤2需在高温下进行，且持续时间较久，不适合工业生产。

发明内容

为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明的目的提出了一种1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸的制备方法。该方法具有操作简便，总收率较高，污染小能耗低，产物易分离纯化等特点，更利于工业化的生产。

本发明的目的是这样实现的：

一种1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸的制备方法，该方法包括下列步骤：

a、二棕榈酸甘油酯即化合物I在溶剂和四氮唑的作用下，先与双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦发生亲核取代反应，再与三氯乙醇作用，经mCPBA氧化，得到(2R)-3-((((2-氰基乙氧基)(2,2,2-三氯乙氧基)磷酰基)氧基)丙烷-1,2-二丙酸二丙酯即化合物Ⅱ；其中，所述化合物I与双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的摩尔量之比为1.0:1.0～1.2；化合物I与四氮唑的摩尔量之比为1.0:1.0～1.2；化合物I与三氯乙醇的摩尔量之比为1.0:1.0；化合物I与mCPBA的摩尔量之比为1.0:1.0～2.0；所述反应温度为0℃；反应时间为5h；

b、化合物Ⅱ在溶剂和碱的作用下，发生水解反应，得到(2R)-3-(((羟基(2,2,2-三氯乙氧基)磷酰基)氧基)丙烷-1,2-二丙基二丙酸酯即化合物Ⅲ；其中，所述碱为DBU；化合物Ⅱ与碱的摩尔量之比为1.0:1.0～1.5；所述反应温度为25℃；反应时间为2h；

c、化合物Ⅲ在溶剂、锌粉和酸作用下，发生水解反应，得到1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸即化合物Ⅳ；其中，所述酸为醋酸；化合物Ⅲ与锌粉的摩尔量之比为1.0:2.0～5.0；所述反应温度为25℃；反应时间为3h；其具体制备过程如下式所示：

其中，步骤a中，所述反应溶剂为二氯甲烷。