[发明专利]一种大环内酯类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种大环内酯类化合物的制备方法，属于制药技术领域。本发明提供的制备方法中，原料可以在氧化剂作用下进行氧化反应，然后在还原剂作用下还原，经过肟化脱糖反应，得到目标化合物。本发明所提供的制备方法，易于操作处理，能够降低成本和减轻废水处理难度，获得的产物纯度高，杂质含量低，有利于工业化实施。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种大环内酯类化合物的制备方法。

背景技术

塞拉菌素(Selamectin)，属于一种大环内酯类化合物，主要用于猫、狗的成年蚤、丝虫及疥癣的体内外杀虫剂，1999年7月首次在英国上市，其可由发酵制备得到，也可以通过多拉菌素等为起始原料经过一系列反应制备得到。现有技术中，有经过氢化、脱糖、氧化、肟化步骤而制备得到，也有经过氢化、氧化、脱糖、肟化步骤而制备得到。这些方法中，存在需要多步纯化处理或者产物纯度不高，需要多次结晶才能得到高纯度的产物，或者收率偏低，工业三废多，不利于成本控制和不利于环境友好等问题。

有鉴于此，需要开发一种较为简便，易于控制实施，环境友好，成本低的方法。

发明内容

本发明提供一种制备方法。本发明所述的制备方法，具有简洁、高效、经济，质量可控，易于实施，对环境友好等优点。

根据本发明的第一个方面，本发明提供一种制备方法。本发明提供的制备方法，包括步骤1：反应溶剂中，在氧化剂作用下，化合物T00进行氧化反应，制备得到化合物T01

其中，氧化剂可以为2-碘酰基苯甲酸(IBX)，双氧水，过氧叔丁醇，戴斯马丁氧化剂，二氧化锰，或其组合。

在一些实施方式中，所述氧化剂优选2-碘酰基苯甲酸，更有利于反应控制，后处理操作和获得目标产物。发明人经过研究发现，使用二氧化锰为氧化剂时，易存在难以过滤，过滤时间长或者易发生渗漏等情况，使工艺时间延长，废水量增加及处理难度增加等，不利于工业化操作和环境友好；而使用2-碘酰基苯甲酸为氧化剂，出乎意料地既能够使反应高转化率地进行，又能够在过滤时快速地滤除氧化剂等不溶物，不会出现难以过滤而耗费较长后处理时间等不利情况，并且不会出现氧化剂渗漏而带来废水量增加及废水处理难度增加。而采用2-碘酰基苯甲酸为氧化剂，氧化反应结束后滤除的不溶物主要为2-亚碘酰基苯甲酸，可以经过简单再氧化后重新利用，也有利于降低成本和减轻废水处理难度。

上述氧化反应可以在丙酮、乙腈、二甲基亚砜等反应溶剂中进行。在一些实施方式中，上述氧化反应中，反应溶剂为丙酮，有利于反应操作和产物的获得。

每一克化合物T00，反应溶剂的用量可以为3mL-30mL。在一些实施方式中，每一克化合物T00，反应溶剂的用量可以为5mL-15mL。在一些实施方式中，每一克化合物T00，反应溶剂的用量可以为8mL-12mL。

上述氧化反应的反应温度可以控制在0℃-45℃。在一些实施方式中，上述氧化反应的反应温度控制在20℃～35℃，更有利于反应进行。

前述的氧化剂与化合物T00的投料摩尔比可以为1.2:1-5:1。在一些实施方式中，前述的氧化剂与化合物T00的投料摩尔比为1.7:1～4:1，有利于产物的获得。

上述氧化反应中，氧化反应的反应时间，可以根据原料化合物T00的剩余量确定，可以采用HPLC等适宜或可行的方法监测反应变化情况，当化合物T00剩余量低于投料量的5％，或2％，或1％时，可以视为反应完全。

当氧化反应完毕后，可将反应体系过滤，以除去剩余的氧化剂等不溶物，并且使用反应溶剂洗涤残余固体，所得滤液可以不经过分离纯化而直接用于下一步反应中；也可以分离出化合物T01，然后再用于下一步反应中。