[发明专利]一种依托咪酯氧化杂质及其制备方法

说明书

本发明提供一种依托咪酯氧化杂质及其制备方法，所述氧化杂质结构如式1所示，其制备方法包括以依托咪酯为原料，加入氧化剂和催化剂进行反应，反应后进行柱层析分离；所述氧化剂为过氧苯甲酰、过氧苯甲酸和间氯过氧苯甲酸中的一种或多种；所述催化剂为乙酸、乙酸酐和三氟乙酸中的一种或多种。本发明提供了一种对依托咪酯质量控制有重要意义的氧化杂质及其制备方法，该制备方法使用的原料易得，反应转化率高，操作简单，制得的氧化杂质纯度高达98％，可为依托咪酯的检测提供定性及定量分析的对照品，为依托咪酯的质量控制提供保障。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，更具体地，涉及一种依托咪酯氧化杂质及其制备方法。

背景技术

依托咪酯为非巴比妥类静脉短效催眠药，具有起效迅速、作用时间短、麻醉效能强、对心血管系统干扰轻微、有脑保护作用等优点，在麻醉诱导中的应用一直得到麻醉医师的认可，此药物麻醉时循环稳定、呼吸抑制轻微，安全界限较大，因其具有以上优点，依托咪酯被广泛用于麻醉诱导维持和危重患者的长期镇静。

依托咪酯，中文化学名为(+)-1-(α-甲苄基)咪唑-5-羧酸乙酯，其化学结构式如下所示：

依托咪酯临床应用主要有两种剂型：(1)水剂：依托咪酯加入一定浓度的丙二醇中溶解制备而成的注射液；(2)脂肪乳剂：依托咪酯加入一定浓度的长链甘油三酯中溶解制备而成的注射液。

杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。尤其是对药品的副反应产物和降解产物等研究特别关注，需更规范严谨的进行研究，将其控制在安全合理的限度范围内，因此开展依托咪酯杂质的合成研究具有重要意义。

本发明旨在提供一种鲜有报道的依托咪酯氧化杂质及其制备方法，为依托咪酯原料药的质量控制提供保障。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种依托咪酯氧化杂质及其制备方法。

本发明提供了一种依托咪酯氧化杂质，其结构如式1所示。该杂质会影响依托咪酯的质量，因此有必要对其进行研究。

本发明还提供了上述依托咪酯氧化杂质的制备方法，包括以依托咪酯为原料，加入氧化剂和催化剂进行反应，反应后进行柱层析分离；

所述氧化剂为过氧苯甲酰、过氧苯甲酸和间氯过氧苯甲酸中的一种或多种；所述催化剂为乙酸、乙酸酐和三氟乙酸中的一种或多种。

合成路线如下：

进一步地，所述依托咪酯与所述氧化剂、所述催化剂的摩尔比为 1:1～3:0.5～1.5。

氧化反应常用的方法有：使用过氧化氢进行氧化；使用过氧化氢加乙酸或乙酸酐等进行氧化；使用过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸等有机过氧化物进行氧化。但在实验中发现，使用上述几种方法制备氧化杂质时，反应转化率低，副产物较多，很难分离纯化。通过研究发现，使用过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸等有机过氧化物对依托咪酯进行氧化时，加入一定量的催化剂后，反应转化率明显提高，反应后可使用柱层析分离纯化得目标产物。

进一步地，所述制备方法中先加入所述催化剂，再分批加入所述氧化剂。

在本发明一个优选实施方式中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，所述催化剂为三氟乙酸，所述依托咪酯、间氯过氧苯甲酸与三氟乙酸的摩尔比为1:1.5～1.8:1～1.2。

进一步地，反应温度为0～20℃，反应时间为1～5小时。更优选地，反应温度为0～10℃，反应时间为3～4小时。

在本发明一个优选实施方式中，所述制备方法具体包括以下步骤：