[发明专利]细胞凋亡信号调节激酶抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了细胞凋亡信号调节激酶抑制剂及其应用。如通式I所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐：本发明提供了一类结构新颖的化合物，药效学实验证明：本发明的化合物对ASK1受体有较好的抑制能力，能体外有效抑制纤维化的形成，且对正常细胞毒性较低。因此，本发明的化合物可以用于治疗多种纤维化及相关性疾病。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及细胞凋亡信号调节激酶抑制剂及其应用。

背景技术

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联将不同的细胞外和细胞内队列与适当的细胞应激反应结合起来，包括细胞生长、分化、炎症以及细胞凋亡。MAPK以依次活化的三个成员MAP3K、MAP2K和MAPK的方式存在。MAPK3直接响应环境信号并使MAP2K磷酸化，继而特定地磷酸化MAPK，MAPK随后通过使包括调节基因表达的转录因子的细胞底物磷酸化来介导适当的细胞反应。

细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)是活化c-JunN端蛋白激酶(JNK)和p38MAP激酶的丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)家族成员。通过包括氧化应激、反应性氧物质(ROS)、LPS、TNF-α、FasL、ER应激以及提高的细胞内钙浓度的多种刺激活化ASK1，激活后的ASK1通过Thr838处的自体磷酸化活化使MAP2K(如MKK3/6和MKK4/7)磷酸化，然后分别使p38和JNKMAPK磷酸化和活化。ASK2是与ASK1共有45％序列同源性的相关MAP3K。虽然ASK2组织分布受限制，但在一些细胞类型中，已报导ASK1和ASK2在蛋白质复合物中相互作用并且一起起作用。在非应激条件中，ASK1通过结合到其阻遏物硫氧还蛋白(Trx)并且通过与AKT缔合来保持非活性状态。

研究表明ASK1的过度表达与肝纤维化的发生发展密切相关，当ASK1活化时可导致其下游的两个激酶JNK和p38发生磷酸化，磷酸化的JNK和p38激酶可导致多种炎性细胞因子的生成，以及促进与纤维化相关的基因的表达，这将会导致肝星状细胞由静息态转化为激活态，激活态的肝星状细胞是产生细胞外基质的最主要的细胞，而细胞外基质中含有大量的胶原蛋白(主要包括Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型胶原等)，当胞外基质大量沉积时，则会引起纤维化的发生。因此，当ASK1被激活时，可导致肝星状细胞的活化，从而引起细胞外基质的沉积，最终导致肝纤维化的发生。另外，ASK1蛋白质的磷酸化可能导致细胞凋亡或者其它细胞反应，取决于细胞类型。据报导，ASK1活化和信号传导还可在包括神经变性疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病以及代谢病症的宽范围的疾病中发挥重要作用。

发明内容

本发明提供了充当ASK1抑制剂的新型化合物。

具有ASK1抑制活性的如通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物：

其中X_1、X₂和X₃独立的为C或N；

R₁选自取代或未取代的芳基或杂芳基，所述的取代为单取代或多取代，取代基选自C1-6的烷基、C3-6的环烷基、C1-6的卤代烷基；

R₂代表其中R₄选自C1-6的烷基，C3-6的环烷基或氢，R₅选自取代或未取代的C1-4的直链烷基或二乙胺基，所述的取代基为1-2个羟基取代，R₆选自C1-3的烷基取代或未取代杂环烷基，n＝1或2或3；

R₃选自C1-4的烷基或烷氧基。

作为本发明的优选，X₁和X₃为N，X₂为C。

作为本发明的优选，R1选自取代的芳基，所述的取代基为C1-6的烷基,进一步优选C3-5的烷基,最优选叔丁基。