[发明专利]一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种2‑甲基烟酸酯及其制备方法和应用，所述制备方法包括如下步骤：(1)使1,1,3,3‑四甲氧基丙烷或1,1,3,3‑四乙氧基丙烷在酸的作用下反应得到化合物B；(2)使化合物B与β‑氨基巴豆酸酯在第一有机溶剂中反应得到2‑甲基烟酸酯，该过程中无需使用恶臭味的丙烯醛，有效的提高了生产的安全系数，反应的原料易得，条件温和，操作简单，且收率＞65％，产品纯度达到98％以上，适合工业化生产，得到的产品可以用作合成2‑甲基烟酸的中间体，并用来合成药物。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用。

背景技术

2-甲基烟酸酯是无色或淡黄色液体，具有刺激性气味，易溶于醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂中，是合成2-甲基烟酸的关键中间体。2-甲基烟酸是一种特异性的ATP竞争性的IKKβ抑制剂药物ML-120B的中间体，同时也是溶瘤药物BAY-1082439的中间体；2-甲基烟酸酯作为2-甲基烟酸的中间体至关重要。

在现有技术中，有文献(“Hirai,Sho；Horikawa,Yurie；Asahara,Haruyasu；Nishiwaki,Nagatoshi.,Chemical Communications,2007,53(15),2390-2393”)报道2-甲基烟酸酯的合成方法是，以β-氨基巴豆酸甲酯和丙烯醛为原料，在密封管中反应用甲苯120℃反应，以及在密封管中用乙腈做溶剂，150℃，微波反应，该路线所用的丙烯醛具有强烈的恶臭味，刺激性较强，毒性较大，而且丙烯醛在反应过程中容易聚合，生成聚合物，反应设备难清洗，不能放大。

有文献Christophe Allais,Frederic Lieby-Muller,Jean Rodriguez,etal.Metal-Free Michael-Addition-Initiated Three-Component Reaction for theRegioselective Synthesis of Highly Functionalized Pyridines:Scope,MechanisticInvestigations and Applications[J].European Journal of Organic Chemistry,2013,19:4131-4145”报道用乙酰乙酸甲酯、乙酸铵和丙烯醛在甲苯中回流反应24小时，再经柱层析反应得到2-甲基烟酸甲酯，该路线仍然使用恶臭的丙烯醛，而且反应过程中生成大量的聚合物，纯化还需要柱层析，不适合放大。

有文献(“Miriam Penning,Jens Christoffers.Synthesis of RegioisomericPyrido[c]azocanones from Azaindanone Derivatives.European Journal of OrganicChemistry,2014,10:2140-2149”)报道用乙酰乙酸乙酯、乙酸铵和丙烯醛在甲苯中回流反应2小时，经柱层析得到2-甲基烟酸乙酯，该路线仍然使用恶臭的丙烯醛，而且反应过程中生成大量的聚合物，纯化还需要柱层析，不适合放大。

另有文献(Bo-Chan Kao,Haresh Doshi,Hector Reyes-Rivera,et al.3-Substituted 2-Pyridinecarbaldoximes,Journal of Heterocyclic Chemistry；1991,28(5):1315-1324)报道用β-氨基巴豆酸乙酯、异丙醇、哌啶、丙烯醛反应，该反应也用恶臭的丙烯醛，且反应处理非常复杂，收率较低，不适合放大生产。

因此，本领域亟待开发一种无需使用丙烯醛、高收率且易于放大生产的2-甲基烟酸酯的制备方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种2-甲基烟酸酯的制备方法。所述制备方法中无需使用丙烯醛，操作简单，收率较高，易于方法生产。

为达此目的，本发明采用如下技术方案：