[发明专利]用于协同改善免疫应答的组合物及应用

说明书

本发明公开用于协同改善免疫应答的组合物及应用。本发明的组合物包含IL‑15/IL‑15Rα复合物或者能够形成IL‑15/IL‑15Rα复合物的前体、TGF‑β调节肽或者能够形成TGF‑β调节肽的前体和程序性死亡受体1或者能够形成程序性死亡受体1的前体。本发明的组合物各成分之间能够协同作用改善免疫应答。

技术领域

本发明涉及免疫学以及医药领域，具体地涉及用于协同改善免疫应答的组合物及应用。

背景技术

在机体免疫应答过程中，树突状细胞(DC)是连接先天性免疫和获得性免疫的桥梁，是机体识别和摄取病原体和肿瘤抗原的关键细胞。随着对肿瘤免疫学的研究，尤其是对负载肿瘤肿瘤抗原的DC疫苗的深入研究发现，经肿瘤抗原致敏DC输回机体可以激发更强的免疫应答。

例如，CN 105030825 A公开了mRNA-DC肺癌治疗性疫苗及其增强性制备方法和CTL细胞，包括如下步骤：获取肺癌干细胞的mRNA、以及IL-2和IFN-γ，将mRNA、IL-2和IFN-γ转染至DC中后，进行体外培养。该发明的方法基于DC能够接受外源mRNA并进行翻译，以及密码子具有通用性的技术基础，以肺癌干细胞的mRNA导入后表达成抗原蛋白替换灭活蛋白刺激的方式对DC进行刺激，同时将IL-2和IFN-γ转染至DC中在免疫应答过程中即开始成熟诱导，提升细胞成熟的效率。

再例如，Sergiusz Markowicz等人通过对Ⅲ期恶性黑素瘤患者进行的DC疫苗临床研究发现，22例在接受5-16-次负载有MHCⅠ类限制性黑色素瘤抗原肽DC疫苗的患者中，15例皮肤出现迟发型超敏反应和/或产生分泌IFN-γ的CD8+淋巴细胞，治疗组的三年总生存率(OS)为68.2％，对照组仅为25.7％[Markowicz S,Nowecki ZI,Rutkowski P,etal.Adjuvant vaccination with melanoma antigen-pulsed dendritic cells in stageIII melanoma patients[J].Med Oncol,2012,29(4):2966-2977]。

目前有大量的使用负载了抗原的DC疫苗治疗肿瘤的报道，从报道的数据来看，DC疫苗似乎代表了一种用于改善的肿瘤免疫治疗的新的非常有潜力的方法。然而，单独的DC疫苗的使用通常不能导致所期待的免疫治疗效果的改善，不能得到令人满意的临床效果。目前的临床实验表明，DC治疗性疫苗的应答率很少超过15％，总体应答率偏低。

发明内容

为解决现有技术中的至少部分技术问题，本发明提供一种组合物，本发明使用提供的组合物能够改善DC疫苗致敏T细胞的能力，提高DC疫苗治疗肿瘤的效。本发明的组合物中各成分之间协同作用大大增强抗原递呈细胞致敏T细胞能力，诱导产生更多的有抗肿瘤活性的CD4 T淋巴细胞和CD8 T淋巴细胞。至少部分地基于此完成了本发明。具体地，本发明包括以下内容。

本发明的第一方面，提供一种用于协同改善免疫应答的组合物，该组合物包含IL-15/IL-15Rα复合物或者能够形成IL-15/IL-15Rα复合物的前体、TGF-β调节肽或者能够形成TGF-β调节肽的前体和可溶性程序性死亡受体1或者能够形成该可溶性程序性死亡受体1的前体。

在某些具体实施方案中，所述能够形成IL-15/IL-15Rα复合物的前体为编码IL-15和IL-15Rα两者的核酸，其中，编码IL-15的核酸序列包括SEQ ID No.1所示的序列，编码IL-15Rα的核酸序列包括SEQ ID No.2所示的序列。

在某些具体实施方案中，所述能够形成IL-15和IL-15Rα复合物的前体为同时编码IL-15和IL-15Rα两者的核酸。此类核酸的实例包括SEQ ID No.5所示的序列。

在某些具体实施方案中，所述能够形成TGF-β调节肽的前体为编码TGF-β调节肽的核酸，所述核酸序列包括SEQ ID No.3所示的序列。