[发明专利]一种高效Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法

说明书

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种高效Fmoc‑Glu(Otbu)‑OH的工业化生产方法，包括如下步骤：首先合成中间体[Glu(OtBu)]2Cu，再合成目标产物Fmoc‑Glu(Otbu)‑OH，大大减少了反应步骤，且反应过程相对较好控制。本发明提供的Fmoc‑Glu(Otbu)‑OH的工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质Fmoc‑Glu(Otbu)‑OH，纯度大于99.5%，单个杂质小于0.1%。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种高效Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法。

背景技术

Fmoc-Glu(Otbu)-OH，中文别名：Fmoc-O-叔丁基-L-谷氨酸；

分子式：C₂₄H₂₇NO₆，分子量：425.47。

化学结构式：

用于合成多肽、抗菌药、广泛应用于医药、生物化学、食品、化妆品等多种产品合成中，常见用于多种药物的合成。高效合成Fmoc-Glu(Otbu)-OH国内相关报道较少，其中关键的中间体合成及纯化得不到彻底的改善。

Fmoc-Glu(Otbu)-OH国内市场需求量较大，国内生产的目标不能满足高端药物合成的需求，制约了我国对此类高端药物生产的规模，增加了制造成本，怎样解决Fmoc-Glu(Otbu)-OH生产工艺，实现Fmoc-Glu(Otbu)-OH产业化，降低生产成本是目前亟需解决的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种高效Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法。

在本发明的第一方面，提供了一种高效Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法，包括如下步骤：

(1)原料L-谷氨酸在一定量的溶剂中，催化剂存在下，与异丁烯反应得到中间态产品H-Glu(Otbu)-OH；

(2)中间态产品H-Glu(Otbu)-OH与铜盐络合，并经过纯化得到中间体[Glu(OtBu)]₂Cu，收率70-90％；

(3)步骤2中得到的中间体[Glu(OtBu)]₂Cu，在碱性条件下与Fmoc-Osu、EDTA反应得到目标产品；

具体反应式如下：

优选的，所述步骤(1)中的L-谷氨酸、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：1～8：1～5；进一步的，所述步骤(1)中的L-谷氨酸、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：2～6：2～3；更进一步的，所述步骤(1)中的L-谷氨酸、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：3～5：2～3。

优选的，所述步骤(1)中的催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸。

优选的，所述步骤(1)中的溶剂选自甲叔醚和/或乙二醇二甲醚；所述溶解的用量为L-谷氨酸重量的3～10倍；进一步的，所述溶剂的用量为L-谷氨酸重量的3～5倍。

优选的，所述步骤(2)中中间体[Glu(OtBu)]₂Cu的纯化方式为水多次打浆。

优选的，所述步骤(2)中水多次打浆中每次打浆使用的水质量为原料L-谷氨酸质量的1～10倍，打浆次数为1～10次；进一步的，所述步骤(2)中水多次打浆中每次打浆使用的水质量为原料L-谷氨酸质量的3～6倍，打浆次数为3～15次。