[发明专利]制备左乙拉西坦的方法

说明书

本发明涉及制备左乙拉西坦的方法，其包括如下步骤：使氨基丁酸在低级醇和氯化亚砜反应得到中间体I；加入氨水继续反应，加入盐酸调节pH至约3使成盐，得成盐的中间体II精制品；使中间体II在催化剂和二氯甲烷中在KOH存在下反应，接着添加4‑氯丁酰氯继续反应；加水使水解后用稀盐酸调节至弱碱性，结晶后得到左乙拉西坦粗品；在乙酸乙酯中脱色并结晶，得到左乙拉西坦的精制品。本发明还涉及由此制得的左乙拉西坦，以及它们的制药用途，例如可用于治疗或预防癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。

技术领域

本发明涉及新的方法来制备左乙拉西坦，该方法具有如本发明所述优异的性质。

背景技术

欧洲专利EP0162036B公开了一种左旋化合物左乙拉西坦(Levetiracetam)，其化学名为(S)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，(-)-(S)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide。分子式C8H14N2O2，分子量170.21，其化学结构式如下：

左乙拉西坦为白色至类白色结晶性粉末，其易溶于水(1.04g/mL)、氯仿(653mg/mL)和甲醇(536mg/mL)，溶解于乙醇(165mg/mL)，微溶于乙腈(57mg/mL)。

左乙拉西坦属胆碱能激动剂。该药对由点燃和化学诱发的癫痫性发作动物模型非常有效，相反它在超强电休克及戊四氮发作的动物模型中却无效，提示其作用机制不同于其他有效的AEDs。左乙拉西坦的确切作用机制不明，有研究提示，它可特异性地与中枢神经系统细胞膜的某一位点结合，并认为这与其抗癫痫作用有关。该药物可以作为治疗和预防中枢神经系统低氧和局部缺血型攻击的保护剂。该化合物可有效治疗癫痫，对于该治疗指征已经证明其右旋对映异构体(R)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺完全没有活性(AJ.Gowe等，Eur.J.Pharmacol.，222，1992，193-203)。

左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有抗癫痫药物无相关性。在多种抗癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨基酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突然放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痫发作的传播。

左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲合力，如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点的鉴定和功能目前尚不明确。