[发明专利]制备左乙拉西坦的方法

权利要求书

1.制备左乙拉西坦的方法，其包括如下步骤：

(1)在反应瓶中使(S)-2-氨基丁酸0.5mol悬浮在10~15当量低级醇中，在温度20~30℃条件下滴加氯化亚砜1~1.5当量，滴加完毕后，缓慢升温至40~50℃，保温搅拌4h使反应完毕后，40~50℃减压浓缩以蒸除溶剂，待产物粘稠后加入2当量反应溶剂，搅拌降温至-5~5℃，形成悬浮液；

(2)往上一步骤所得悬浮液的反应瓶中缓慢加入6~10当量的0℃氨水和0.2~0.3当量油酸，搅拌使反应5~7h，升温至15~25℃并继续搅拌3~4h使反应完毕，加入0.2当量乙醇，85℃减压蒸馏出氨水至产物大量析出，然后加入6当量甲醇，搅拌加热至回流，加入盐酸调节pH至3.0~3.5，继续加热使物料澄清，保温搅拌2~3h使成盐，再减压蒸馏除去甲醇，至大量白色产物析出时，加入1.5当量的乙酸乙酯、石油醚、甲苯或异丙基醚，50℃搅拌2h，离心，固体产物用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤饼于60~80℃减压烘干，得成盐的中间体II精制品；

(3)在反应瓶中依次加入0.5mol中间体II、0.02~0.1当量催化剂、20当量二氯甲烷，使用循环降温液冷却至-10℃；快速搅拌下慢慢加入3当量KOH，再自然升温至20~30℃，搅拌反应45~60min；再次冷却至-5℃以下，慢慢滴加由1~1.2当量4-氯丁酰氯、0.1~0.2当量三氯叔丁醇和3.5当量二氯甲烷配制的混合溶液，加完后继续于0±5℃搅拌2~3小时；继续冷却至-15～-10℃，慢慢加入1当量KOH，加毕后于0±5℃反应2~3h使反应完毕，使用过滤器将反应液快速过滤，用0.5当量二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液；

(4)向洗滤液中加入0.5当量纯化水，搅拌水解30~60min，用稀盐酸调节至pH7~9的弱碱性，静置分层，分液得有机层；水层加二氯甲烷萃取；将萃取液二氯甲烷与分液所得二氯甲烷合并，加无水硫酸钠干燥，然后用过滤器过滤，用二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液即滤液和洗液的混合液，加入2倍重量的丙酮，50℃搅拌析晶1h，冷却至-10℃，接着搅拌结晶2~3h，抽滤，用-10℃的冷乙酸乙酯洗涤结晶产物，得到左乙拉西坦粗品；

(5)将左乙拉西坦粗品加至反应瓶中，加入3倍重量乙酸乙酯，加热回流至澄清，加入0.5~1w/v%药用炭，回流搅拌脱色0.5~1h，趁热过滤，滤液于40~50℃减压浓缩至大量白色固体析出，然后冷却至-10℃，搅拌结晶2~3h，离心收集结晶产物，于45~50℃烘干，得左乙拉西坦的精制品。

2.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，所述低级醇选自：甲醇、乙醇或异丙醇。

3.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，使(S)-2-氨基丁酸0.5mol悬浮在12当量低级醇中。

4.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，滴加氯化亚砜1.2当量。

5.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，所述低级醇是甲醇。

6.根据权利要求1的方法，其中步骤(3)中，所述催化剂选自：四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵或苄基三乙基氯化铵。

7.根据权利要求1的方法，其中步骤(3)中，所述催化剂的量为0.05当量。

8.根据权利要求1的方法，其中步骤(3)中，所述4-氯丁酰氯的量为1当量。