[发明专利]一种劳拉替尼关键中间体制备方法

说明书

本发明提供了一种劳拉替尼关键中间体(式IV)的制备方法。具体地，本发明提供的制备方法包括步骤：(1)在含生物酶的生物酶催化还原体系中，使式I化合物进行还原反应，从而形成式II化合物；(2)在第一惰性溶剂中，在正丁基锂和二氧化碳的存在下，使步骤(1)制得的式Ⅱ化合物反应，从而得到式III化合物；和(3)在第二惰性溶剂中，使步骤(2)得到的式III化合发生酯化反应，从而得到式IV化合物。本发明的制备方法合成路线段、成本低、处理简单。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种劳拉替尼关键中间体5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法。

背景技术

劳拉替尼(Lorlatinib)是一种强效的，具有双重ALK/ROSI的抑制剂，对于癌症的治疗有极其重要的作用

劳拉替尼是由美国辉瑞公司研发的，通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，于2014年进入临床阶段，对于肺癌的治疗有显著的疗效。

5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮作为劳拉替尼合成的重要中间体，现有的报道中，其合成路线长，成本高，收率低，且处理复杂。。

综上所述，本领域迫切需要开发一种路线短、操作简便、收率高、手性纯度高且成本极低的5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的新合成路线。

发明内容

本发明的目的就是提供一种路线短、操作简便、收率高、手性纯度高且成本极低的5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的新合成路线。

在本发明的第一方面，提供了一种式IV化合物的制备方法，所述制备方法包括步骤：

(1)在含生物酶的生物酶催化还原体系中，使式I化合物进行还原反应，从而形成式II化合物；

(2)在第一惰性溶剂中，在正丁基锂和二氧化碳的存在下，使步骤(1)制得的式II化合物发生反应，从而得到式III化合物；和

(3)在第二惰性溶剂中，使步骤(2)得到的式III化合发生酯化反应，从而得到式IV化合物。

在另一优选例中，步骤(1)中，式II化合物的手性纯度大于99.9％。

在另一优选例中，步骤(3)中，式IV化合物的手性纯度大于99.9％。

在另一优选例中，步骤(2)的反应温度为：-80～-30℃；较佳地，-60～-30℃；更佳地，-40～-30℃。

在另一优选例中，步骤(2)所述正丁基锂与式II摩尔比为(0.8～1.2):1；更佳地，为(1±0.1):1。

在另一优选例中，步骤(2)所述正丁基锂与式II摩尔比为(0.9～1.0):1。

在另一优选例中，步骤(2)中，所述第一惰性溶剂为醚类溶剂；较佳地，为C2-C6醚类溶剂；更佳地，为乙醚。

在另一优选例中，步骤(2)中，反应时间为10～180min；较佳地，10～60min；最佳地，45～50min。

在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：

(2.1)在第一惰性溶剂中，使步骤(1)制得的式II化合物在正丁基锂的存在下进行反应，从而得到含被正丁基锂取代的式II化合物的反应体系；

(2.2)向步骤(2.1)的含被正丁基锂取代的式II化合物的反应体系通入CO₂，使被正丁基锂取代的式II化合物发生反应，从而得到式III化合物。

在另一优选例中，步骤(2.2)中，通入CO₂的流速为3～8L/h，以每100ml第一惰性溶剂计。