[发明专利]一种劳拉替尼关键中间体制备方法

权利要求书

1.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：

(1)在含生物酶的生物酶催化还原体系中，使式I化合物进行还原反应，从而形成式II化合物；

(2)在第一惰性溶剂中，在正丁基锂和二氧化碳的存在下，使步骤(1)制得的式II化合物发生反应，从而得到式III化合物；和

(3)在第二惰性溶剂中，使步骤(2)得到的式III化合发生酯化反应，从而得到式IV化合物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)具有下述一个或多个特征：

(i)步骤(2)的反应温度为：-80～-30℃；较佳地，-60～-30℃；更佳地，-40～-30℃；和/或

(ii)步骤(2)所述正丁基锂与式II摩尔比为(0.8～1.2):1；更佳地，为(1±0.1):1。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的生物酶为perakine还原酶和辅酶NADPH的组合。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述perakine还原酶的浓度为0.38-1.0mg/ml(较佳地，0.62-0.85mg/ml；更佳地，0.69-0.77mg/ml)，和/或辅酶NADPH的浓度为0.002～0.15mmol/L(较佳地，0.005～0.05mmol/L；更佳地，0.01～0.03mmol/L；最佳地，0.01～0.02mmol/L)，以所述生物酶催化体系的总体积计。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述生物酶催化体系中，葡萄糖脱氢酶与perakine还原酶的质量比为(0.5～2):1；较佳地，(1±0.2):1；更佳地，(1±0.1):1。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具有下述一个或多个特征：

(i)步骤(1)中，所述生物酶催化体系的pH为7±1(较佳地，7±0.5；更佳地，7±0.1)；

(ii)式I化合物的浓度为0.1～2mM(较佳地0.3～1.0；更佳地为0.5～0.7mM)，以生物酶催化体系的总体积计

(iii)所述的生物酶催化体系还包括葡萄糖和葡萄糖脱氢酶；

(iv)葡萄糖的浓度为0.1～10mmol/L(较佳地，0.5～2mmol/L；更佳地，1±0.1mmol/L)，以所述生物酶催化体系的总体积计；

(v)葡萄糖脱氢酶的浓度为0.38-1.0mg/ml(较佳地，0.62-0.85mg/ml；更佳地，0.69-0.77mg/ml)，以所述生物酶催化体系的总体积计；和/或

(vi)步骤(1)的所述生物酶催化体系的溶剂为：水。

7.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的酯化反应在酸的存在下进行，且所述的酸选自下组：硫酸、乙酸、乙二酸、磷酸，或其组合。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，第二惰性溶剂选自下组：醇类溶剂(较佳地，所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇，或其组合)、水，或其组合。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)具有下述一个或多个特征：

(i)步骤(3)中，在第二惰性溶剂中，醇类溶剂和水的体积比为(5～20):1；更佳地，(9±1):1；

(ii)步骤(3)中第二惰性溶剂与式III化合物的体积质量比(ml:g)为(5～20):1；更佳地，(10±2):1；最佳地，(10±1)：1；

(iii)步骤(3)中，所述酸与式III化合物的摩尔比为(5～20):1；较佳地，(10±1):1；

(iv)步骤(3)中，所述的酯化反应的反应温度为0～50℃；较佳地，为20-30℃；和/或

(v)步骤(3)中，所述的酯化反应的反应时间为1～10h；较佳地，2-3h。

10.一种如式IV所示的中间体，其特征在于，

通过如权利要求1所述的制备方法制备。