[发明专利]一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途

说明书

本发明公开一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途，属于化学制药领域。所述固体分散体通过下述方法获得，把甲磺酸仑伐替尼溶解于溶剂中，然后加入纤维素衍生物，搅拌溶清之后，喷淋到载体上，通过干燥除去溶剂，获得甲磺酸仑伐替尼固体分散体，所述载体为无机钙盐、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素和低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物。通过本发明方法制得的甲磺酸仑伐替尼胶囊，提高了甲磺酸仑伐替尼溶解度、溶出速度和稳定性的问题，使其更好的发挥治疗作用。

技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途。

背景技术

甲磺酸仑伐替尼是一种激酶抑制剂，主要通过抑制血管内皮生长因子受体VEGFR和成纤维细胞生长因子受体FGFR，抑制血管生成，进而发挥抗肿瘤作用。由日本卫材(Eisai)制药公司开发，于2015年2月13日获美国FDA批准上市，用于治疗甲状腺癌。于2018年9月4日在中国获批，适应症为既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌。

原研卫材制药公司申请专利CN101337933B公开了甲磺酸仑伐替尼的A晶型、B晶型和C晶型，用于制剂用途。苏州晶云药物科技有限公司申请专利US20180155291A1公开了不同于原研专利晶型的M晶型，用于制剂用途。

虽然晶型不同，但是甲磺酸仑伐替尼溶解度不高，根据专利US20180155291A，C晶型和M晶型在模拟喂养状态肠液中的溶解度分别为0.0003mg/mL和0.0004mg/L。固体分散体是指将药物以分子状态均匀分散在载体中，形成的一种以固体形式存在的分散系统。作为一种药物制剂的中间体，固体分散体可以增加难溶性药物的溶出速度和稳定性。本专利通过制备甲磺酸仑伐替尼固体分散体，提高其溶出和稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体的制备方法，过程如下：把甲磺酸仑伐替尼溶解于溶剂中，然后加入纤维素衍生物，搅拌溶清之后，喷淋到载体上，通过干燥除去溶剂，获得甲磺酸仑伐替尼固体分散体，所述载体为无机钙盐、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素和低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物，纤维素衍生物的加入量为甲磺酸仑伐替尼质量的0.5~5倍，载体的加入量为甲磺酸仑伐替尼质量的8~24倍。

进一步地，所述纤维素衍生物为羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述无机钙盐为硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或两种以上任意比例的混合物。

进一步地，所述溶剂为丙酮和水的混合溶剂，水与丙酮的比例为1:5-20（w/w）。

进一步地，所述干燥是指采用喷雾干燥法、流化床干燥法、真空干燥箱干燥法或者鼓风干燥箱干燥法进行干燥，干燥温度为50~70℃，干燥至水分2.0%以下。

上述制备方法制得的甲磺酸仑伐替尼固体分散体。

一种甲磺酸仑伐替尼药物组合物，所述组合物由上述甲磺酸仑伐替尼固体分散体与药用辅料组成，所述药用辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或者两种以上辅料的混合物；所述填充剂选自乳糖、淀粉、糊精、环糊精、山梨醇、甘露醇和碳酸钙中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、微晶纤维素、羟丙纤维素、聚维酮和预交化淀粉中的一种或两种以上比例的混合物；所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙和低取代纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述润滑剂选自硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸镁的一种或两种以上任意比例的混合物。

进一步地，以重量份计，每100份组成为：甲磺酸仑伐替尼固体分散体55~60份、微晶纤维素10~15份、低取代羟丙纤维素25~30份、羟丙基纤维素0~5份、滑石粉1~3份。