[发明专利]一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法

说明书

本发明提供了一种普瑞巴林中间体3‑硝基亚甲基‑5‑甲基‑己酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：（1）异戊醛与丙二酸在氯化胆碱‑尿素低共熔溶剂中反应得到5‑甲基‑2‑己烯酸；（2）5‑甲基‑2‑己烯酸与无水乙醇在氯化胆碱‑甲磺酸低共熔溶剂中反应得到5‑甲基‑2‑己烯酸乙酯；（3）5‑甲基‑2‑己烯酸乙酯与硝基甲烷在氯化胆碱‑尿素低共熔溶剂中反应得到3‑硝基亚甲基‑5‑甲基‑己酸乙酯。本发明无需有机溶剂，绿色，低毒，环保，操作简单，后处理简单，产率高，成本低，是一种合成普瑞巴林中间体的绿色高效合成方法。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及含普瑞巴林中间体的合成方法。

背景技术

普瑞巴林化学名为：(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式：C₈H₁₇NO₂，结构与加巴喷丁类似。与加巴喷丁相比，普瑞巴林具有服药剂量低、服药次数少和不良反应小等优点。普瑞巴林对癫痫有良好的治疗作用，各类动物癫痫发作模型研究表明，普瑞巴林能明显阻止癫痫发作，其产生活性作用的剂量比加巴喷丁低3-10倍。由于普瑞巴林具有较好的抗惊厥、抗焦虑和治疗神经疼痛等作用，目前已在临床中得到广泛应用。因此开展其合成方法研究具有非常重要的现实意义。普瑞巴林结构式相对简单，但中间体较多，合成路线繁杂，所用溶剂多为有机溶剂，有毒有害且无法重复利用，成本较高，且反应时间过长，产率较低，影响其工业化放大。

本发明针对改进普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成条件。第一步利用DES1为溶剂及催化剂合成5-甲基-2-己烯酸，不但简化了实验操作和后处理过程，也大大降低了成本，低毒且对环境友好，产率提高至95％以上，催化剂可循环使用；第二步以5-甲基-2-己烯酸和无水乙醇为原料，利用DES2为溶剂及催化剂制得5-甲基-2-己烯酸乙酯；第三步以5-甲基-2-己烯酸乙酯和硝基甲烷为原料，利用DES3制得中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯，操作简单，反应时间短，产率高，成本低。本发明对于解决普瑞巴林中间体的合成缺陷具有重大意义，普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法成本低，操作简单，后处理简便，产率高，同时其溶剂绿色、低毒，催化剂可重复使用，适合工业化放大生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法，该方法具有操作简单、安全、产率高、反应成本低、反应条件温和、后处理简单的优点。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

含3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的结构式为：

含一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：