[发明专利]Crisaborole前药及其制备方法与用途

说明书

本发明通过对Crisaborole活性位点进行修饰获得了一系列通式I所示的Crisaborole前药：本发明设计得到的化合物在血浆中能迅速转化为原药Crisaborole，与原药相比，具有更好的溶解性，更高的生物利用度，增强了药效，是一类新型的具有PDE‑4抑制活性的化合物。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种Crisaborole的前药及其制备方法和用途。

背景技术

前药，也称前体药物、药物前体、前驱药物等，其目的主要在于提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减小毒副作用，促使药物长效化等。前药是一种很有用的药物设计方法，经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。目前，临床上前药已经广泛运用于各类疾病的治疗，并且还有很大的发展空间。总之，前药策略已经成为药物设计和给药方法中不可或缺的一部分。

磷酸二酯酶(PDEs)是一类多基因大家族酶，包括11型，可以通过水解细胞内第二信使环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷调节细胞内的多种信号传递和生理活动。研究表明，PDEs参与了炎症、抑郁、哮喘等多种病理过程的发生发展，是新药研究的热门靶点。PDE4是PDEs家族中的一个亚型，主要分布在各种炎症细胞内，对细胞内cAMP浓度及其下游信号传导具有重要的调控作用。针对PDE4抑制剂研究多集中于过敏性皮炎、哮喘、关节炎、COPD、中枢神经系统相关疾病以及自身免疫性疾病等方面。但是目前临床上的一些PDE4抑制剂大多具有一定程度的副作用，如恶心、呕吐等胃肠道反应，甚至抑郁。Crisaborole作为新型PDE-4抑制剂，是首个被FDA批准用于治疗过敏性皮炎的药物，使用8d后即能改善疾病严重程度，减轻过敏性皮炎症状和体征，迅速且持久改善瘙痒症状，适用于在2岁和以上患者轻度至中度特应性皮炎的外用治疗。

然而，Crisaborole的用药次数、作用时间、治疗效果仍有进一步提升的空间，利用前药手段，对Crisaborole的结构进行修饰，以期提高前药化合物的透皮性能、增加吸收、从而提升治疗效果。

发明内容

本发明通过对Crisaborole活性位点进行修饰获得了一系列Crisaborole前药，能够提高Crisaborole的生物利用度，是一类新型的具有PDE-4抑制活性的化合物。

本发明具体技术方案如下：

一种通式I所示化合物：

其中R选自-C(＝O)R_a，-C(＝O)OR_a，-C(＝O)(CH₂)nPhR_b或-P(＝O)(OR_c)(OR_d)，R_a选自C1-C18烷基，C1-C18卤代烷基，或者羧基或氰基取代的C1-C18烷基；R_b选自H，C1-C18烷基，C1-C18卤代烷基或卤素，n为0-6的整数；

R_c、R_d相同或不同，选自H，C1-C18的饱和或不饱和的链烃基，C3-C18的饱和或不饱和的环烃基，取代或非取代的芳基或杂芳基，环上的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C18烷基或者C1-C18烷氧基，所述芳环或杂芳环选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或咪唑基。

优选的，R_a选自C1-C10烷基，C1-C10卤代烷基，或者羧基或氰基取代的C1-C10烷基；

R_b选自H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或卤素，n为0、1或2；