[发明专利]一种SGLT-2抑制剂及中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种SGLT‑2抑制剂及中间体的制备方法。所述方法包括步骤：(1)化合物A与氯硅烷在缚酸剂的作用下反应生成化合物B；(2)化合物B与化合物C混合得到化合物D；和(3)化合物D与还原剂和催化剂反应得到SGLT‑2抑制剂化合物。

技术领域

本发明涉及化合物合成领域。更具体地涉及一种SGLT-2抑制剂化合物和中间体的制备方法。

背景技术

恩格列净Empagliflozin(Empagliflozin，CAS：864070-44-0)是由勃林格殷格翰公司开发的，被称为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂的新一代化合物中的一种，可提供不依赖于胰岛素的降低血液高葡萄糖水平(高血糖)的效果，其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时并进一步减轻患者的体重。

卡格列净(canagliflozin)是FDA批准的首个SGLT-2抑制剂。由强生旗下杨森制药公司开发，用于治疗成年患者的II型糖尿病。其结构式如下：

达格列净(dapagliflozin)是英国制药阿斯利康公司开发，作为一种单药疗法，用于2型糖尿病成人患者改善其血糖控制。其结构式如下：

目前，这些SGLT-2抑制剂的合成途径有限，也存在一些缺陷，包括原料难以获得，或者是中间体不稳定等。

因此，本领域迫切需要提供一种简便易行、收率高，产品纯度理想的SGLT2抑制剂制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种新的SGLT-2抑制剂及中间体的制备方法。

本发明提供一种结构如式Ⅰ所示化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)化合物A与氯硅烷在缚酸剂的作用下反应生成化合物B；

(2)化合物B与化合物C混合得到化合物D；和

(3)化合物D与还原剂和催化剂反应得到结构如式I所示化合物；

其中，

R1选自溴或碘；

R2选自

R3选自甲基或氯

X选自三甲基硅烷基、三甲基硅烷三氟甲磺酸基、三乙基硅烷或异丙基二甲基硅烷基。

在另一优选例中，所述缚酸剂为N-甲基环己胺、环己胺或二环己胺。

在另一优选例中，所述氯硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷三氟甲磺酸、三乙基氯硅烷或异丙基二甲基氯硅烷。

在另一优选例中，步骤(1)的反应温度为20～-40℃。

在另一优选例中，步骤(1)中化合物A与氯硅烷用量摩尔比为1:4～8。

在另一优选例中，所述步骤(2)是在惰性气体保护下，将化合物C与金属试剂形成锂盐，然后将化合物B加入到反应体系中，加入物料过程控制反应温度为-78～0℃。

在另一优选例中，反应体系中有酸的醇溶液；所选醇为乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所选酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸或柠檬酸。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，在惰性气体保护下反应温度为-78～25℃；所述催化剂为路易斯酸。

在另一优选例中，步骤(3)中所述还原剂为硅烷、三乙基硅烷或三甲基硅烷。