[发明专利]一种在制剂生产过程中检测磷酸肌酸钠残留的方法

说明书

本发明公开一种生产过程中检测磷酸肌酸钠残留的方法：该方法是采用高效液相色谱法进行检测，包括下述步骤。步骤1：配置磷酸肌酸钠样品溶液，所述的磷酸肌酸钠样品溶液包括磷酸肌酸钠供试液和磷酸肌酸钠对照液；步骤2：将步骤1所得的样品溶液注入高效液相色谱仪，采用等度流动相进行洗脱，并记录色谱图。所述检测方法采用五氟苯基键合硅胶色谱柱或者氨基柱。本发明的检测方法操作简单快速，克服现有技术的缺陷，磷酸肌酸钠主峰保留时间较短，使用过程中色谱系统耐用稳定，磷酸肌酸钠残留可以有效检出，测定方法专属性强，检测结果准确可信，为连续批生产过程中磷酸肌酸钠的残留检测提供了一种简便合理的检测方法。

技术领域

发明涉及药物技术领域，具体涉及心肌保护剂磷酸肌酸钠检测方法，特别涉及一种在生产过程中检测磷酸肌酸钠残留的方法。

背景技术

磷酸肌酸（creatine phosphate）是心肌代谢中一种重要的供能物质，1928年从哺乳动物肌肉中分离得到。磷酸肌酸二钠(phosphocreatine disodium)，化学名称为N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐，结构式如下式所示是其药用形式，具有心肌保护功能，且无副作用，可作为心内科，外科辅助治疗药。临床上可用于治疗横纹肌活性不足，作为心肌疾病的辅助治疗。1992 年，意大利欧辉制药厂首先将磷酸肌酸二钠盐开发新药上市，由于疗效确切，副作用小，磷酸肌酸二钠盐一上市就在欧美等发达国家的心脏手术，心肌梗塞等心肌疾病治疗中等到了广泛的应用，取得了良好的效果。 1995年我国开始进口注射用磷酸肌酸二钠盐。

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磷酸肌酸钠在生产过程中会与其他产品进行共线生产，药品的残留量可能会影响自身产品以及其他共线生产产品的药品质量和药品安全性，因此在药品生产的环节，都应该按照药品GMP指南，进行残留量限度的计算，并寻找合适的方法进行检出。

目前有文献进行了有关物质检测方法的报道，但是鲜有文献进行残留检测方法的报道，目前文献报道的有关物质方法又不能满足残留检测快速大量的检测需求，因此本领域技术人员致力于开发一种有效的在生产过程中检测磷酸肌酸钠残留的方法。

发明内容

在磷酸肌酸钠的批生产过程中，对清洗的残留取样通常一批会有15个以上的取样点，所以液相监测进样次数多，通常需要一天连续24小时检测，在多批连续生产的过程中，需要连续多天持续检测，这要求检测条件稳定、色谱柱耐用，检测结果快速。

磷酸肌酸钠在普通的C18柱上很难保留或者主峰会与空白峰重合，所以在通常流动相中会加入离子对试剂，加强磷酸肌酸钠的保留，如《中国药典》2015年版中磷酸肌酸钠的检测方法，流动相为加入了离子对试剂四丁基氢氧化铵的纯水性流动性，该流动相中磷酸肌酸钠出峰时间在30min左右，不能实现快速检测。另有文献（中国药物与临床2005，5（11）,865-866）也使用四丁基氢氧化铵，出峰时间短（8.9min），但离子对试剂使用过程中对柱填料损伤较大，在这种条件下色谱柱的寿命只有几天，通常使用2天后会出现峰裂分和理论塔板数下降的情况。所以通常白天使用后就需要马上冲洗，对色谱柱进行一定的修复，难以实现2天以上连续进样。

另外有文献（CN101034086B）报道包含有正戊胺的流动相，该类条件理论塔板数较低，基线噪音大，使得检测限和定量限浓度过高，难以达到方法验证的要求。

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是：有效、快速、稳定、色谱条件耐用的检测方法。

为实现上述目的，本发明提供一种在生产过程中检测磷酸肌酸钠残留的方法，所述检测该方法采用高效液相色谱法进行，包括以下步骤：

步骤1：配置磷酸肌酸钠样品溶液，所述的磷酸肌酸钠样品溶液包括磷酸肌酸钠供试品溶液和磷酸肌酸钠对照品溶液；

步骤2：将步骤1所得的样品溶液注入高效液相色谱仪，采用流动相进行等度洗脱，并记录色谱图；