[发明专利]一种共载两性霉素B和阿霉素的靶向药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种共载两性霉素B和阿霉素的靶向药物组合物及其应用，属于药物和药剂学领域。本发明提出了一种新型利什曼病治疗的药物组合物，利用两性霉素B和具有荧光示踪性的阿霉素两种药物被同时负载于一个生物安全性良好的具有pH响应性药物载体材料中形成药物组合物，其中载体材料由具有主动靶向巨噬细胞的亲水性甘露糖残基、β‑环糊精、疏水性丙酰基组成。本发明药物组合物的生物安全性(细胞毒性、溶血毒性)较好，稳定性、pH响应药物释放性、靶向能力及治疗效率都在细胞模型中得到了验证，同时实现了两性霉素B和阿霉素的协同作用，大大降低了药物的用量，减轻副作用和患者经济负担，有望在临床应用上发挥巨大作用。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种共载两性霉素B和阿霉素的靶向药物组合物及其应用。

背景技术

描述据世界卫生组织统计，利什曼病在全球造成约26,000至65,000名人口的死亡，新增约700,000至1,000,000名人口的感染。该疾病常发于经济欠发达地区，并与营养不良、卫生条件恶劣、免疫能力低下(患者并发艾滋病等免疫疾病)和经济资源匮乏等问题有着密切联系。

利什曼病是由利什曼原虫属引起的寄生虫疾病，主要有皮肤利什曼病、黏膜利什曼病和内脏利什曼病三种。其中，内脏利什曼病最为严重，又被称为黑热病，主要由杜氏利什曼原虫引起。据世界卫生组织统计，2017年95％以上的内脏利什曼新增病例集中分布在以下的十个国家：孟加拉国、巴西、中国、埃塞俄比亚、印度、肯尼亚、尼泊尔、索马利亚、南苏丹和苏丹，其不治疗致死率高达95％。

利什曼原虫藉由雌白蛉叮咬人和动物时在雌白蛉与人和动物之间双向传播，从而完成其两个生命周期。利什曼虫前鞭毛体寄生于雌白蛉的咽部，当雌白蛉吸食人和动物的血液时，进入人和动物体内，随后进入巨噬细胞，由前鞭毛体转型为无鞭毛体并扩增。此时，人和动物被感染成为利什曼原虫的储蓄宿主，之后再次被叮咬时，反向感染雌白蛉，利什曼虫又进入雌白蛉的中肠，由无鞭毛体转型为前鞭毛体，并逐渐转移至雌白蛉的咽部。

现阶段治疗利什曼病的临床药物主要有脂质体两性霉素B、五价锑化合物、唑类、米替福新等。其中，锑类药物由于其广泛使用，耐药问题已逐渐显现。同时，对于并发艾滋病或者免疫力低下的利什曼病患者，其药物用量需要提高、治疗周期需要延长，这带来的毒副作用和经济支出给患者身体和心理都带来了沉重的负担。

发明内容

本发明提供一种新型胶束，该胶束同时包载两性霉素B和阿霉素，实现了药物的协同治疗，较少药物用量即可达到较好的治疗利什曼病效果；该胶束表面具有甘露糖残基，实现了主动靶向巨噬细胞；该胶束结构具有酸不稳定性，实现了药物的定点释放。

本发明的第一个目的是提供一种用于治疗利什曼病的药物组合物，所述组合物包括甘露糖修饰的β-环糊精丙酸酯、两性霉素B、阿霉素；所述甘露糖修饰的β-环糊精丙酸酯的结构如下所示：

在本发明的一种实施方式中，所述甘露糖修饰的β-环糊精丙酸酯、两性霉素B、阿霉素的摩尔比为1：(0.1-1)：(0.1-1)。优选1：0.5：0.5。

在本发明的一种实施方式中，所述甘露糖修饰的β-环糊精丙酸酯是利用1份β-环糊精、7份甘露糖残基试剂、14份丙酰碳链试剂为原料制备而成。

在本发明的一种实施方式中，所述甘露糖修饰的β-环糊精丙酸酯的制备方法具体包括如下步骤：

(1)合成七(6-叠氮基-6-去氧-2,3-二-O-丙酰基)-β-环糊精：将七(6-叠氮基-6-去氧)-β-环糊精、4-二甲氨基吡啶、丙酸酐混合均匀，反应完全后提纯即得；

(2)合成甘露糖修饰的β-环糊精丙酸脂(Man7-β-CD-C3,MCC)：将七(6-叠氮基-6-去氧-2,3-二-O-丙酰基)-β-环糊精与炔丙基D-甘露糖溶于有机溶剂中，加入含有硫酸铜和的抗坏血酸钠水溶液，反应完全后提纯即得。