[发明专利]1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中间产物

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种1‑甲基‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮及其合成方法、中间产物。其中1‑甲基‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮的合成方法包括：相继进行的三次反应；浓缩处理；以及洗涤、干燥，得到所述1‑甲基‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮；其中初级反应，即通过尿素、草酸二乙酯、碳酸铵、钠混合制备初级产物；次级反应，即通过初级产物与浓盐酸混合制备次级产物；中级反应，即通过次级产物与2‑（乙基氨基）乙醛、铁氰化钾混合反应。本合成方法以草酸二乙酯、尿素、碳酸铵为原料制备1‑甲基‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮，具有成本低、安全、产率高等优点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中间产物。

背景技术

螺[4,5]癸烷衍生物具有广泛的药理学活性和生物学活性。例如丁螺环酮就是具有氮杂螺环癸烷双酮独特结构的抗焦虑药，被称为“焦虑选择剂”，对焦虑/抑郁综合症有效，且副作用小；8-氮杂螺[4,5]癸烷-7,9-二酮和1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-酮是重要的医药中间体，后者还用于杀虫剂的合成；5,8-二氮杂螺[4,5]癸烷溴化物是合成抗精神病药物阿立哌唑的关键中间体；1-硫杂-4,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-3-羧酸类衍生物不仅有护肝、消炎、镇痛、镇静、降血脂、降糖降压、抗动脉硬化、抗惊厥、抗癫痢和血管扩张等作用，还是血小板聚集抑制剂，又是调亡抑制蛋白家族(IAPs)拮抗剂的重要药物中间体；以及特别引人关注的是螺[4,5]癸烷衍生物还广泛存在于天然产物中，倍半萜类化合物螺岩兰烷就是这类螺[4,5]癸烷的衍生物，具有抗蠕虫和抗毒等防御功能，并且能够促进植物根系的生长。因此，1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其衍生物是重要的精细化工中间体，广泛应用于农药、医药、精细化学品等的合成，具有良好的市场前景。

目前1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其衍生物的合成方法主要有以下路线：

US6291469B1中提到，海因、碳酸氢钠、2-氧代哌啶-1-羧酸苄酯、2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸苄酯为原料，一步法合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，该方法虽然步骤简单，收率达到75％，但是原材料价格昂贵且不易获得，且2-氧代哌啶-1-羧酸苄酯并不能实现批量生产，不利于1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的工业化生产。

Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters12,2002,vol.12,#18p.2519-2522中提到，以4-氧代哌啶酮盐酸盐、碳酸铵、氰化钠为原料，一步法合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，该方法收率也可达到80％，但是由于使用了剧毒的氰化钠，危险性大。

发明内容

本发明的目的是提供一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中间产物。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的合成方法，包括：相继进行的三次反应；浓缩处理；以及洗涤、干燥，得到所述1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；其中初级反应，即通过尿素、草酸二乙酯、碳酸铵、钠混合制备初级产物；次级反应，即通过初级产物与浓盐酸混合制备次级产物；中级反应，即通过次级产物与2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾混合反应。

进一步，所述草酸二乙酯、尿素、钠、碳酸铵、盐酸、2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾的摩尔比值为1：1.1-1.3：2：0.5-1：2-4：1.5-2：0.05-0.10。

进一步，所述初级反应的反应式为：