[发明专利]一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体。本发明的合成方法包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将化合物I与三氟甲磺酸酐进行如下所示的酯化反应得到化合物II即可。本发明的合成方法所用原料廉价易得，不存在三氟乙酰中间体，中间体和最终产品纯度有显著提高，总收率高。

技术领域

本发明涉及一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体。

背景技术

醋酸阿比特龙是由美国Cougar生物制药和强生共同开发的一种17α-羟化酶/C17,20-裂解酶的不可逆抑制剂，临床上用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌和高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌。

在对醋酸阿比特龙合成工艺研究过程中发现，原研专利US5604213中，以醋酸去氢表雄酮为起始原料，首先在大位阻有机碱2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶的催化下和三氟甲磺酸酐反应生成17位活化的三氟甲磺酸乙烯酯中间体，这一中间体在三苯基膦二氯化钯和碳酸钠的催化下和二乙基-3-吡啶硼烷发生铃木偶联反应生成醋酸阿比特龙，总收率48.72％，纯度未见报道。该条路线中主要存在的问题是第一步使用了价格昂贵的三氟甲磺酸酐和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，反应纯度低，有少量原料剩余，会产生近10％的消除产物，后处理需经柱色谱纯化、己烷重结晶投入下一步反应。第二步反应需经短硅胶柱、柱色谱纯化、己烷重结晶。

原研路线如下：

在专利WO2006021776和WO2006021777中，针对上述第一步的问题：(1)2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶价格昂贵(2)其催化消除副产物生成，提出用其它有机碱替代此大位阻的有机碱。专利中重点报道了三种有机碱(2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺)的反应结果，虽然以上三种有机碱都很好地避免了消除副产物的产生，但是转化率最高也只有85％，纯度未见报道。

由于有机碱催化会往往产生原料转化率低的问题，因而该专利还介绍了如何除去未反应的原料的方法。如下，以三乙胺催化为例，未反应的原料带入第二步，最终由于其无法构建17位C-C相连的吡啶环因而不具有碱性，在甲磺酸的酸性条件下可以和醋酸阿比特龙甲磺酸盐分离开。

但是即使通过先成盐后游离的方式进行纯化，总收率只有21％，纯度96.4％，而且有报道指出成盐一步得到的固体性状极其粘稠，不容易过滤，所以采用其它价廉的有机碱并不能获得令人满意的结果。

专利WO2015015246报道用PhN(Tf)₂等芳烃双三氟甲磺酰亚胺，和KHMDS或LiHMDS等碱替代原来的三氟甲磺酸酐和有机碱，来避免消除副产物的生成，但是原料转化率只有75％(粗品中原料和目标产物的比为1:3)，而且氟化试剂和碱的价格昂贵，反应需要在-78℃反应条件下进行。第一步粗品不经后处理直接投下一步，第二步得到的粗品在异丙醇中和盐酸成盐，后用碳酸钠游离出醋酸阿比特龙，纯度只有99.04％，收率52.19％。

专利CN103864878报道用3-吡啶溴化锌/镁/铟氯化锂试剂替代原来的二乙基(3-吡啶基)硼烷，原因是二乙基(3-吡啶基)硼烷价格昂贵。根据专利所述，异丙基氯与镁先制成格氏试剂，3-溴吡啶再与异丙基氯化镁进行卤素-镁交换反应制得吡啶氯化镁，然后再与二乙基甲氧基硼烷反应得到溴化金属试剂。但是3-吡啶溴化锌/镁/铟氯化锂试剂没有市场供应，需自行合成。第二步偶联收率在75-85％不等。

专利US2016347786采用三氟乙酰保护基方式，步骤较短，连续批次总收率为43％。

专利CN 104066744 A采用甲酸酯保护基，步骤与专利US2016347786相当，总质量收率为43％-46.5％，摩尔总收率为30％，有一定量的三烯杂质生成。

发明内容