[发明专利]一种可调控药物释放的基于介孔二氧化硅的纳米药物递送系统及其构建和应用

说明书

本发明公开了一种可调控药物释放的基于介孔二氧化硅的纳米药物递送系统及其构建方法，将羧基化的DNA(SI)与EDC和NHS加入到PBS中进行孵育，得到羧基活化的SI；然后加入氨基化的介孔二氧化硅(MSNP)进行孵育，得到SI绑定的MSNP(MSNP‑SI)；然后加入SM₁、SM₂K并进行孵育，得到线性聚合的MSNP；最后加入SM₃、SM₄进行孵育，得到DNA包裹的MSNP。本发明所述构建方法简易方便，原料来源丰富，生产成本低廉。所述药物递送系统用于癌症治疗显示了优良的生物相容性，避免了药物泄露、生物毒性等问题，增强了药物的递送效率，增加了细胞摄取率，调控药物的精准释放，实现癌症的精准治疗。本发明所述药物递送系统不含任何刺激性成分，无毒副作用，在癌症治疗方面具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于药物递送领域，涉及一种可调控药物释放的基于介孔二氧化硅的纳米药物递送系统及其构建和应用。

背景技术

纳米药物是一种新型药物制剂，由于增强渗透与阻留效应，纳米药物可聚集至肿瘤部位。通过对纳米载药递送系统修饰靶向配体，优化纳米载体的尺寸和表面特性，可延长纳米载药递送系统在体内的血液循环时间，改善其生物分布，促进在肿瘤部位的聚集，增加细胞的摄取，从而增强药效。

由于其具有众多的优良特性，如可直接合成、可调节的孔径、易表面功能化、可生物降解及可同时负载多种药物，介孔二氧化硅纳米颗粒在药物递送方面引起了众多关注。据报道，介孔二氧化硅表面含有硅烷醇，与细胞膜相互作用具有潜在的生物毒性。在介孔二氧化硅表面包覆一层聚合物外壳，可降低其生物毒性。此外，聚合物外壳可以促进载体稳定性，防止药物泄漏，延长血液循环寿命，有利于药物在体内的高效递送。为进一步增强载药系统的生物降解，提高药物在肿瘤细胞释放的选择性，开发针对肿瘤微环境的刺激-响应的聚合物包被介孔二氧化硅用于药物的可控释放变得十分重要，尤其是能精准调控药物释放的药物递送系统。

已存在的基于介孔二氧化硅的药物递送系统主要还存在以下几个问题：I.系统构建方面，药物递送系统的构建还存在制备复杂、耗时长等不足。II.药物递送方面，药物递送系统存在药物泄露、生物毒性等问题。III药物释放方面，药物递送系统难以实现药物的精准释放。因此，构建简便而有效的基于介孔二氧化硅的药物递送系统用于调控药物在胞内的精准释放，使释放的药物保持在治疗窗口内，改善癌症的精准治疗，将具有重要的研究意义和应用价值。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明提出了一种可调控药物释放的基于介孔二氧化硅的纳米药物递送系统，选用可降解的、生物相容性好的DNA和介孔二氧化硅作为原料，制备得到具有氧化还原-响应的DNA包裹介孔二氧化硅作为药物递送系统，该系统具有良好的生物响应性能，可有效防止药物的泄露，增强药物的递送效率，增加细胞的摄取率，调控药物的精准释放，实现癌症的精准治疗。

本发明构建可调控药物释放的基于介孔二氧化硅的纳米药物递送系统的反应机理如图1所示，具体内容如下：

氨基化的介孔二氧化硅(MSNP)与羧基化的DNA(SI)发生缩合酰化反应，SI修饰在二氧化硅上；SI作为引发剂，驱动SM₁与SM₂K发生杂合链式反应，实现线性聚合；SM₂K的侧链作为引发剂，驱动SM₃与SM₄发生杂合链式反应，实现支链聚合。两步的聚合使得在MSNP表面形成DNA壳层(MSNP@DNA)。DNA中嵌入双硫键(-S-S-)可使MSNP@DNA具有氧化还原-响应特性；在谷胱甘肽(GSH)的作用下，双硫键被打断，进而实现对药物的可控释放。调节DNA壳层中的双硫键密度可实现对药物的精准调控。通过合理设计，最终构建一种可调控药物释放的基于介孔二氧化硅的纳米药物递送系统。

根据上述原理，本发明采用如下的技术方案：

一种可调控药物释放的基于介孔二氧化硅的纳米药物递送系统的构建方法，包括以下步骤：